药物性肝病上海南京军区肝病研究中心

药物性肝病及其N-乙酰半胱氨酸治疗上海南京军区肝病研究中心陈成伟肝脏是药物代谢主要脏器，也是药物损伤的主要靶器官。药物性肝损害：约占黄疸住院病人中的2%～5%“急性肝炎”住院病人中10%老年肝病中可达20%以上欧美国家急性肝功衰竭30%～40%背景中毒性：可预测，直接毒性，剂量依赖，可复制特异体质性：不可预测性，非剂量依赖，不可复制分为：过敏性(免疫特异质):可伴过敏症状代谢性(代谢特异质):与药酶遗传多态性相关药物性肝损害机制药物CYP激活生物活性CYP无毒代谢产物活性中间代谢体解毒与细胞大分子共价结合（形成与CYP等的加合物）表达辅助刺激因子树突状细胞细胞死亡（MHCⅡ+）辅助性T细胞树突状细胞（MHCⅠ+）B细胞表达辅助刺激因子抗加合物抗体细胞毒性T细胞抗体或补体依赖性细胞毒性细胞损伤肝细胞损伤(一)免疫特异质药物代谢酶遗传多态性造成代谢能力低下，使药物原型和中间代谢产物蓄积而发病。特征为：（1）多数给药时间较长出现,不伴过敏症状（2）多与药物代谢酶遗传多态性相关。（二）代谢特异质两种机制均与氧应激有关氧原子(O)氧分子（O2）超氧化阴离子（O-2·）自由基：独自存在，含有一个或多个不配对电子的原子或原子团。受磁场吸引、具高度活性，可捕获相临稳定分子中电子，使后者成为自由基。活性氧体系（ROS）：各种活性分子氧（氧自由基）及其他自由基总称。在生物氧化过程中，分子氧单电子获得，生成自由基。（三）氧应激与氧应激相关的肝病病毒性肝炎酒精性肝病非酒精性脂肪肝启动因子中毒与药物性肝病氧应激形式AIH、PBC、PSC中心靶位移植肝缺血再灌注细胞对氧应激反应肝癌对乙酰氨基酚（PAPA）通常1g以下不发生肝损；＞5g肝损发生率很小；＞10g引起肝功能衰竭；常量与葡萄糖醛酸或硫酸结合过量由CYP2E1和3A4、1A2、2A6氧化生成NAPQI(N-乙酰-对-苯醌胺)经谷胱甘肽解毒过量NAPQI与高分子共价结合致肝细胞坏死酒精可诱导CYP2E1产生NAPQI增加，嗜酒者低剂量可引起肝损。药物性肝病举例急性、亚急性慢性其它肝细胞性损伤胆汁淤积性损伤单纯性炎症性混合性损伤亚临床性肝损伤慢性肝实质损伤慢性肝炎Ⅰ型Ⅱ型Ⅲ型Ⅳ型脂肪变性磷脂沉积症肝纤维化、肝硬化慢性胆汁淤积肝内胆汁淤积胆管硬化血管病变肝静脉血栓静脉闭塞性疾病紫癜性肝病非肝硬化性门脉高压肿瘤药物性肝病临床分类立即停用有关药物和可疑药物轻度可短期康复重症者和肝功衰竭者按肝功衰竭处理非特异性解毒剂可选用N-乙酰半胱氨酸、易善复、利加隆、维生素E肝内胆汁淤积可用优思弗，慎用糖皮质激素药物性肝病的治疗（一）内在毒性迅速促进药物排泄和代谢,保护肝机能。大量服用可洗胃，血透或血浆置换(二）过敏（免疫）特异性多见，以抗生素为多最初可有瘙痒和皮疹，嗜酸细胞＞6%黄疸患者可用UDCA症状重者慎用皮质激素药物性肝病的治疗(三）代谢特异性治疗困难,多数2月以上,甚至超过1年除肝炎、淤胆外尚可致癌(口服避孕药)、脂肪肝和肝窦阻塞综合征（前称静脉闭塞性疾病，常由中草药和抗癌药等引起）急性期可用N-乙酰半胱氨酸。药物性肝病的治疗（四）肝功衰竭治疗去除毒性物质支持疗法人工肝支持肝细胞移植肝移植和活体部分肝移植药物性肝病的治疗化学式C5H9NO3S分子量163.2吸收迅速，半衰期5-6小时生物活性归因于结构中的巯基(-SH)，而乙酰基则使其免受氧化和代谢细胞保护作用主要与其在细胞内转化为代谢产物GSH有关。用于药物性肝衰竭被英国药典1993和1998版收录，疗效和安全性得到肯定是美国FDA唯一批准治疗AAP中毒的药物N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用NAC的药理作用(A)1、直接的抗氧化：还原性巯基，直接捕获未成对电子，阻止O2-。的生成2、补充细胞内源性GSH，增强细胞解毒功能3、改善线粒体三羧酸循环，改善肝细胞的功能4、NO(A)效应：NAC在体内能与NO生成亚硝基硫醇（SNT），后者作为NO载体促进收缩的微循环血管扩张NAC通过抑制iNOS的过度表达（mRNA）抑制NO产生，减少NO的产生5、抑制NF-kB（B）的激活，减少NO损伤抑制NF-kB介导的ICAM-l、VCAM-1、诱生性NO合酶(iNOS)病理情况下的过度表达，保护细胞免受损伤。6、保护DNA（1）直接与烷化剂结合（2）抑制环氧合酶（3）抑制脂质过氧化反应NAC的药理作用(B)A、NOS:结构型（CNOS神经内皮型）存在于组织诱导型(iNOS)受刺激表达，主要在炎细胞B、NF-kB：多向转录调节蛋白，在细胞因子和炎症介质相关发病中起重要做用；NACGSH结构分子量1个羧基，氨基被封闭163.202个羧基，1个氨基307.32脂溶性偏脂溶性，易进细胞偏水溶性，不易进细胞转运药动学易化扩散半减期5.6h。肝、肾、肺、肌肉分布广主动转运（借助载体）肝、肾、皮肤、脾为多（VD）代谢30%从尿排出,在细胞内脱去乙酰基,合成GSH70%从尿排出，被酶降解作用显著提高红细胞、肝细胞、肺上皮细胞内GSH含量较难提高细胞内GSH含量NAC与还原型谷胱甘肽的比较N-乙酰半胱氨酸（NAC)临床应用的三个阶段上世纪60年代——祛痰治疗（巯基将粘蛋白的二硫键裂解，粘痰溶解）70年代——对乙酰氨基酚（扑热息痛）过量中毒所致急性肝衰竭的解毒90年代——其它：肝衰竭、急性肺损伤、急性心梗、神经缺氧修复、艾滋病（氧应急致CD+凋亡）NAC治疗AAP肝损—临床研究（1）APPA中毒：AST、ALT＞1000U/L，PT延长肾功损害和严重酸中毒100例对乙酰氨基酚中毒患者静脉给予NAC治疗，与57例仅给予支持治疗患者进行比较。（1）先予150mg/kgNAC溶于5%GS200ml15min内滴完（2）50mg/kg溶于5%GS500ml中于静滴4h（3）每8h予50mg/kg溶于5%GS500ml静滴，共24小时PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389结果2：肝损高危患者（服用对乙酰氨基酚后4h血药浓度≥300g/ml，15h血药浓度≥45g/ml）：给予支持治疗89%出现严重肝损害，而10h内给予NAC治疗33例中只有1例出现严重肝损害。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-3893%89%020406080100《10h支持治疗NAC治疗AAP肝损—临床研究（1）B结果3：中毒10h内静脉给予NAC还能明显改善血清胆红素及凝血酶原时间比率，降低肝功能衰竭所致死亡以及防止肾功能损害的发生。PrescottLF.ArchInternMed1981;141:386-389NAC治疗AAP肝损—临床研究（1）C2540例过量服用AAP患者16h内使用NAC无一例死亡，8h内使用不论AAP最初浓度如何均有保护作用Smilksbein:NEnglJMed,1988,329:1557-1566NAC治疗AAP肝损—临床研究（2）对中毒后15h患者NAC解毒治疗的前瞻性研究：KeaysR,etal.BMJ1991;303:1026-9NAC组对照组P病例数2525治疗前PT115140生存率48%（12/25）20%（5/25）＜0.05脑水肿发生率40%68%＜0.05需要缩血管药48%80%＜0.01NAC治疗AAP肝损—临床研究（3）1、中毒早期，价值最大2、10-80h给药，仍安全有效结论：NAC治疗AAP肝损—临床研究NAC对其它中毒性肝肾损害治疗———临床研究（A）治疗病例数肝损害例数（%）肾脏损害例数（%）死亡例数NAC+支持治疗176（35%）1（6%）1支持治疗108（80%）4（40%）1*肝损害：ALT超过正常上限5倍RuprahM,etal.Lancet1985;1:1027-9四氯化碳中毒（中毒后15h治疗前瞻性研究）NAC对于抗结核药等药物性肝损害及酒精性肝炎有效C也可用于四氯化碳、氯仿、CO等急性中毒所致肝肾损伤，改善肝功能。NAC对于金、银、铜、汞、铅和砷引起的重金属中毒及丙烯腈、氟烷、百草枯、乙醛、香豆素和干扰素也有效果NAC对其它中毒性肝肾损害治疗———临床研究（B）NAC对肝衰竭的辅助治疗——临床研究（1）15例急、慢性肝衰竭者治疗组：NAC150mg/kg（250ml5%GS，15minVD）随后50mg/kg（250ml5%GS，45minVD）对照组：前列环素5ng/kg/min，60minVD结果：NAC组15例中有13例患者(87%)的ICG明显提高，对照组无明显变化。DevlinJ,etal.CritCareMed1997;25:236-242慢性重型病毒性肝炎88例，对照组前列腺素E1。NAC：7.5g/250ml静滴1小时，1次/d，前列腺素E1：0.1～0.2mg/500ml静滴8～12小时，1次/d，疗程均为约一个月。结果：NAC显效率为63.6%，对照组为45.4%，P0.05；治疗后血清胆红素显著下降，NAC也优于对照组(P0.05)，不良反应较轻。何健军，黄肪。中国现代应用药学杂志2000；17（4）：327-329NAC对肝衰竭的辅助治疗——临床研究（3）NAC对慢乙肝重度多中心——临床研究144例随即、双盲、平行对照研究试验组：NAC8g/dVD+支持治疗45d安慰剂组：安慰剂VD+支持治疗45d说明：1、安慰剂外包装用法用量同NAC2、治疗过程中不得使用降低胆红素类药物，如PGE1、思美泰、熊去氧胆酸、激素等3、支持治疗处方：V-k1促肝细胞生长素血浆或白蛋白雷尼替丁（114例共有11例加抗毒治疗组5例，安慰剂组6例）治疗结果主要疗效指标观察结果对总胆红素(TBil)的影响对凝血酶原活动度（PTa)的影响NAC对慢乙肝重度多中心——临床研究120.5178.2165.3282.9406.6307.5214.6385.71001502002503003504004500d15d30d45d治疗组对照组P值：（0.0812）（0.0147）（0.0110）总胆红素实测值(umol/L)TBIL值下降的时间过程025.6035.341.817.627.824.3010203040500d15d30d45d治疗组对照组凝血酶原活性提升率（%）PTA提升率的时间过程结论NAC联合综合支持治疗慢性乙型肝炎(重度)及慢性重型肝炎(早期）患者:明显降低血清胆红素提升凝血酶原活动度作用显著明显缩短疗程乙酰半胱氨酸不良反应率较低、安全性好原发性移植肝无功能：NAC可显著减轻肝细胞缺血/再灌注损伤，明显改善移植肝的功能，同时血清转氨酶较低，微循环状况较好，增强肝细胞合成作用，减低原发性无功能肝的发生，表明NAC临床上可改善肝移植成功率NAC在肝病的其它应用——临床研究(1)ThiesJC,etal.TransplInt1998;11（Suppl1）:S390-392NAC对肝细胞的保护作用1、增加谷胱甘肽（GSH）合成2、线性增强次牛磺酸（HTau）生成3、通过补充GSH贮存量，刺激丙酮酸脱氧酶（PDH）的碳流量，改善线粒体三羧酸循环ZwingmannC,etal.Hepatology,2006,43:454-463NAC在肝病的其它应用——临床研究(2)NAC安全性好半数致死量（LD50）：小鼠经口摄入的LD50高达7888mg/kg；大鼠经口摄入的LD50＞6000mg/kg大鼠连续大剂量给药18个月无致癌作用。无任何致畸、致突变作用，无生殖毒性。本品主要代谢产物是胱氨酸、半胱氨酸、N，N－双乙酰胱氨酸、N，S－双乙酰半胱氨酸，对人体均无毒性。