药物流行病学研究新方法——回顾与展望

2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民药物流行病学研究新方法——回顾与展望NewestMethodsinPharmacoepidemiology:backtobasicsandbeyond上海市药品不良反应监测中心杜文民ShanghaiCenterforAdverseDrugReactionMonitoringDuWenmin2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民药物流行病学(Pharmacoepidemiology)•药物流行病学是研究大人群中药物利用和药物作用的研究•药物流行病学是应用流行病学的方法研究临床药理学的问题•(Pharmacoepidemiologyisthestudyoftheuseofandtheeffectsofdrugsinlargenumbersofpeople.PharmacoepidemiologyappliesthemethodsofEpidemiologytothecontentareaofClinicalPharmacology.)Prof.BrainStrom2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民我们所看到的是“冰山的一角”2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民各种指南是理想的临床环境下写出的2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民基于社区的临床实践遇到的是“真实世界”(realworld)的条件2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民评价的原则理想状态因果联系暴露事件ExposureestimateEventestimateStatisticalassociation实际情况ConfoundingfactorsBiases2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民观察性研究选择偏移观察偏移混杂局限性选择的人群霍索恩效应）时间短样本量少观察范围窄局限性评价:双重的挑战临床试验内在的真实性外在的真实性?2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民观察性研究选择偏移观察偏移混杂局限性选择的人群霍索恩效应时间短样本量少观察范围窄局限性实效性研究评价:双重的挑战临床试验内在的真实性内在的真实性敏感性分析模型Bayesian方法外在的真实性2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民哪些方面需要实效性研究?必要性的发展效果、效能医疗付费者水平的决策人群健康管理:-健康促进-健康监管&政策疾病管理:医院和社区2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民患病人群结果治疗的靶人群治疗涉及的人群=治疗过的人群?医生的靶人群合格的人群研究队列准备治疗每个研究方案?药物相关人群2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民药物相关的问题患病人群医生的靶人群合格的人群研究人群治疗的靶人群治疗涉及的人群亚组患者的冲突治疗期望的冲突治疗潜在的冲突治疗真实的冲突可得到治疗的比率?概括化?概括化?推荐?依从性?问题观点2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民23rdInternationalConferenceonPharmacoepidemiology&TherapeuticRiskManagementQuebecCity,CanadaAugust19-22,20072007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民药物流行病学研究方法真实世界研究(RWS)队列和病例对照研究病例报告和病例系列2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民随机化纳入/排除标准患病人群治疗对照研究方案的治疗和随访结果?---RCT设计---患病人群治疗的适应症进行治疗暴露对照专门的治疗和随访结果?---RWS设计---2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民•评价依那西普在真实世界环境下,治疗RA的疗效、安全性和经济性•利用来自RCT的资料观察比较RWS的患者特点、临床结果和经济学评价依那西普研究2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民01020304050607080ACR20ACR50ACR70RWSRCTARCTBRCTCRWSvsRCTs:6个月治疗患者的ACR*****P0.01comparedtoRWS2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民12个月的停止治疗012345678910AdveseEventsIneffectiveCostOther%RWSRCTC2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民局限性•样本的选择偏移•电话收集资料•没有随机分配治疗2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民结论•基础特征(预后指标)临床试验和社区实际依那西普治疗的患者是不同的•依那西普在社区治疗中，临床反应可以不同，并且治疗时间可以是重要的•依那西普的费用-效益在临床试验和社区治疗可以不同2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民关于真实世界研究的结论•RCT应该用于评价功效（efficacy），而RWS用于决定有效性（effectiveness）•RWS提供RCT没有的补充资料•RWS能够作为属于药物流行病学重要的工具用于决定临床实践中真实的效益、风险和治疗价值2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年7月30日FDA顾问委员会(rosiglitazone)2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民倾向评分配对(Propensityscorematching)2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民FDA顾问委员会的结论•经过长期的讨论，我们认为使用罗格列酮治疗2型糖尿病增加的心肌缺血事件风险大于安慰剂、二甲双胍和磺脲类•（AfterLengthydiscussions,weconcludethattheuseofrosiglitazoneforthetreatmentoftype2diabeteswasassociatedwithagreaterriskofmyocardialischemiceventsthanplacebo,metformin,orsulfonylureas.）2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民FDA顾问委员会罗格列酮会议•“……根据观察性研究，我们过去错误了……”•“……regardingobservationalstudies,we’vebeenmisledinthepast……”•CliffordJRosenMD,•ActingChiar,July30,20072007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民FDA顾问委员会罗格列酮会议•“药物批准或者撤市是基于随机控制试验的证据”•“Drugareapprovedorremovedfromthemarketonthebasisofevidencefromrandomized,controlledtrial.”•CliffordJRosenMD,•ActingChiar,July30,20072007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民FDA顾问委员会罗格列酮会议•“但是观察性研究也有很大的弱点”•“butalsohighlightedtheweaknessesofobservationalstudies”••CliffordJRosenMD,•ActingChiar,July30,20072007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民昔布类和心血管风险2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民传统的人/时间分析2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民药物流行病学最新的研究方法•倾向评分（Propensityscore）•工具变量（instrumentalvariables）•边缘结构模型（marginalstructuralmodel）•病例交叉设计（case-crossoverdesign）•新使用者设计（New-userdesign）2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民倾向评分的方法•效仿随机化Emulaterandomization•倾向评分使治疗作为对照协变量成为可能•治疗选择的模型选用logistic回归•比较暴露对象和非暴露对象，都可以用分数倾向区别2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民工具变量•效仿随机•工具变量是一个与治疗、结果的危险因子和结果都不相关的因素（除外通过治疗）•这个分析用非混杂的工具变量替代混杂治疗的暴露•估计的工具变量对结果作用通过它与急性治疗暴露的相互关系来估计和重标（仅风险不同）2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民加拿大安大略的研究•队列研究(OntarioHealthdatabases)•22,620COPD(92-97)住院病人•11%死亡(所有)和25%一年内复发•51%出院后90天内接受ICS2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民永恒的时间偏移（Immortaltimebias）2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民TORCH试验•超过6000COPD患者的RCT随访3年•随机分为:•安慰剂组•LABA(salmeterol50mcgbd)组•ICS(fluticasone500mcgbd)组•ICS+LABA(500/50mcgbd)组2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民上海药品监测与评价系统（ShanghaiDrugMonitoring&EvaluationSystem）•SDMES数据库创建于2001年，并不断发展.•包含3个数据库–ADR自发报告数据库–住院病人数据库–社区药物流行病学数据库2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民SDMESADRReportSDMES数据库InpatientCommunity10hospitals10,000reports/yr300,000records老年糖尿病患者磺脲类继发失效研究自动信号检测费用效益分析等2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民上海市自发报告的ADR信号自动检测2007年11月29-30日第一届中国药物警戒研讨会杜文民目的:提高SRS的信号检测•人工信号检测的局限性–ADR报告增加导致缺乏足够的专家评价;–专业的教育和实践与ADR报告的复杂性;–时间长；–资料使用不充分(通常过去的报告);–不同观察者和观察者本身的变化Insensitivetosporadiceven