药物的化学结构与药效的关系

药物的化学结构与药效的关系〈P338〉一、药物的溶解度和分配系数对药效的影响药物亲水性或亲脂性过高或过低都对药效产生不利影响。评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系数，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常用正辛醇中药物的浓度来代替。P值越大，药物的脂溶性越高。常用其对数lgP来表示。药物的水溶性与分子的极性和所含的极性基团有关；与药物形成氢键的能力有关；与药物的晶格能有关。若药物结构中含有较大的烃基、卤素原子、脂环等非极性结构，则药物的脂溶性增大。作用于中枢神经系统的药物，需通过血脑屏障，应具有较大的脂溶性。吸入性的全身麻醉药属于结构非特异性药物，其麻醉活性只与药物的脂水分配系数有关，最适lgP在2左右二、药物的解离度对药效的影响通常药物以非解离的形式被吸收，在膜内的水介质中解离成解离形式而起作用。弱酸性药物(如水杨酸和巴比妥类药物)呈分子型，易在胃中吸收；弱碱性药物(如奎宁和麻黄碱)在胃中几乎全部呈解离形式，很难吸收，而在肠道中，由于pH值比较高，容易被吸收；碱性极弱的咖啡因和茶碱，在酸性介质中解离很少，在胃中易被吸收；完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物，脂溶性差，消化道吸收也差。改变药物的化学结构，有时会对弱酸或弱碱性药物的解离常数产生较大的影响，从而影响生物活性。如巴比妥酸在5位无取代基时，pKa值约4.12，无中枢作用；将其5位双取代后，pKa值达到7.0～8.5之间，苯巴比妥可进入中枢系统起作用。三、药物结构的官能团对药物理化性质的影响：①烃基：可改变溶解度、离解度、分配系数，还可增加位阻，从而增加稳定性。如睾酮(口服无效)→甲基睾酮(17位引入甲基，口服有效)。②卤素：很强的吸电子基，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。如氟奋乃静的安定作用比奋乃静强4～5倍。。③羟基和巯基：引入羟基可增强与受体的结合力，增加水溶性，改变生物活性。取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降；取代在芳环上，有待于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强；羟基酰化成酯或烃化成醚，活性多降低。巯基形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易吸收。巯基有较强的还原能力，转变成二硫化物；有较强的亲核性，可与α、β-不饱和酮发生加成反应，还可与重金属作用生成不溶性的硫醇盐，故可作为解毒药，如二巯丙醇。巯基还可与一些酶的吡啶环生成复合物，可显著影响代谢④醚和硫醚：由于醚中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性，碳原子具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜。硫醚可氧化成亚砜或砜(与醚类化合物不同点)，极性强于硫醚，同受体结合能力及作用强度因此有很大不同。⑤磺酸、羧酸、酯：磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，生物活性减弱，毒性降低。但仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。羧酸可与受体的碱性基团结合，对增加活性有利；成酯(前药，降低酸性，减少对胃肠道刺激)可增大脂溶性，易吸收。⑥酰胺：构成受体或酶的蛋白质和多肽结构中含有大量的酰胺键，因此酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。⑦胺类：胺类药物的氮原子上含有未共用的电子对，一方面显示碱性，易与核酸或蛋白质的酸性基团成盐，另一方面又是较好的氢键接受体，能与多种受体结合。伯胺的活性最高，仲胺次之，叔胺最低。季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血脑屏障，口服吸收不好，也无中枢作用四、药物的电子云密度分布和药效的关系如果药物分子中的电子云密度分布正好和受体或酶的特定受体相适应时，由于电荷产生的静电引力，有利于药物分子与受体或酶结合，形成较稳定的药物-受体或药物-酶的复合物五、药物立体结构和药效的关系1.药物分子的手性和手性药物：药物对映异构体的理化性质基本相似，仅旋光性有所差别，但在生物活性上有时差别很大，还可能有代谢途径和代谢产物毒副作用的不同。手性药物的对映体之间药物活性的差异主要有：①对映异构体之间具有等同的药理活性和强度【药物的手性中心不在与受体结合的部位】，如抗组胺药异丙嗪和局麻药丙胺卡因；②对映异构体之间产生相同的药理活性，但强弱不同【分子中的手性碳原子离芳环近，对药物受体相互作用产生空间选择性】，如组胺类抗过敏药氯苯那敏，右旋体的活性高于左旋体；用。③对映异构体中一个有活性，一个无活性，如抗生素氯霉素，仅1R,2R-(-)苏阿糖型化合物有抗菌活性，1S,2S-(+)苏阿糖型化合物无活性，两者组成的外消旋物合霉素，抗菌活性仅为氯霉素的一半；④对映异构体之间产生相反的活性，如利尿药依托唑啉的左旋体有利尿作用，右旋体则有抗利尿作用【须拆分才能使用】；⑤对映异构体之间产生不同类型的药理活性，这种现象在镇痛药和镇咳药中较常见。如丙氧芬的右旋体产生镇痛活性【右丙氧芬】，而左旋体则产生镇咳作2.药物的几何异构与官能团空间距离：几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，也改变了药物的生理活性。如己烯雌酚的反式异构体中两个酚羟基排列的空间距离和雌二醇的二个羟基的距离近似，活性相同3.药物的构象与生物活性：构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，没有破坏化学键，而是产生分子形状的变化。药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。药效构象不一定是药物的最低能量构象。