临床科研设计与研究方案制定2 吕光耀

医学科研设计与研究方案制定新疆医科大学中医学院吕光耀实验设计实验研究的三个基本要素实验设计的三个基本原则样本大小的估计偏倚和误差的控制常见的研究设计类型5.医学科研设计的三个基本原则实验设计的思想非比较研究思想传统比较研究思想现代比较研究思想实验设计的基本原理实验设计的三个基本原则重复原则随机化原则对照原则实验设计原理空白对照实验组T+F1Et+Ef1对照组0+F20+Ef2标准对照实验组T1+F1Et1+Ef1对照组T2+F2Et2+Ef2研究设计中只有当F1=F2时，研究因素的效应才能识别，F1=F2表示比较各组间在主要的非研究因素上均应相等或相近实验设计的三个基本原则重复原则对照原则随机化原则对照原则（一）对照的意义没有对照，没有比较，没有鉴别；设立合理的对照组1、鉴别处理因素与非处理因素的作用2、控制和减少试验误差3、对比作用与实验条件监控作用合理对照的原则：各组例数相等各组间均衡可比组间均衡性（齐同可比性）1、什么叫组间均衡性对照原则（二）组间均衡性：比较各组间除研究因素外，对试验有影响的非研究因素和试验条件均应相同或相近。2、在研究设计和试验过程中应从下列四个方面考虑组间均衡性：(1)研究对象性质相同(2)试验条件要一致实验环境仪器试剂(3)研究者或操作者要一致交叉随机分配对照原则（三）(4)时间或试验次序要一致同时交叉进行3、实现均衡可比的手段或方法：(1)随机化研究对象、操作者、试验次序要随机分配(2)配对与分层配对、配伍组设计、分层随机(3)双盲盲法的意义和概念单盲双盲安慰剂揭盲(4)交叉均衡对照原则（四）4、组间均衡性测定（检验）是指在获得资料后通过主要非处理因素（混杂因素）进行组间假设检验以考察各比较组间的均衡可比性。⑴均衡性检验方法：首先要考察样本例数，再对各项混杂因素在组间分布或构成进行检验，数值变量既要检验平均水平又要检验离散趋势，分类资料检验其构成。对照原则（五）⑵不均衡的处理：应用多因素统计方法对不均衡因素进行调整基础上再进行组间比较。（混杂因素两段调整）⑶例：在对某滴眼液治疗角膜炎的Ⅱ期临床试验中需对“就诊时已发病天数”进行均衡性检验。试验组对照组P值均数3.776.700.05标准差5.6757.660.01对照原则（六）：对照种类空白对照对照组不施加任何处理措施标准对照公认有效的药物、现有的标准方法或常规方法相互对照各比较组互为对照实验对照在对实验组实施处理因素时必须伴随一个对试验有影响的因素，此因素称为实验因素，对照组必须施加实验因素。举例说明对照原则（七）：对照种类自身对照对照与实验措施在同一实验对象身上实施安慰剂对照对照组施加安慰剂阳性对照采用已肯定疗效的药物为对照，如标准对照、弱阳性对照阴性对照不含研究中处理因素的对照，如空白对照、安慰剂对照、（实验对照）历史对照不能实验研究中的对照随机化原则保证各组间均衡可比的重要手段在实验研究中，研究对象有同等的可能被分到比较各组中去在调查研究中，总体中每个个体有同等的可能被抽到样本中来随机数字表、随机排列表和计算机产生的随机数重复原则（样本含量）意义样本含量少，抽样误差大，样本含量大，非抽样误差也可能大；组间均衡性、实验结果的可靠性和重现性；概念保证研究结论具有一定可靠性的前提条件下，所确定的最少样本含量；考虑因素应用范围与人力、物力和财力；方法查表法或计算法前提条件允许误差、α、β、总体变异、资料类型与设计类型。6样本大小的估计样本大小估计的前提条件（决定参数）允许误差：δ研究者提出的希望发现或允许控制的样本与总体或两样本间差别大小;如=|X1-X2|,=|X-|,=|p-|;α和β大小已知σ或π单双侧、设计类型、指标类型样本大小的估计方法凭经验估计（约定俗成）正常值范围估计（100人以上）肿瘤调查（万人以上，几千人）人口普查（10%，5%）查表法（本教材中未给出）尝试法（估计法）常用的样本大小估计方法——两样本均数比较公式完全随机设计、两组、数值变量α可取单侧或双侧，一般取0.05;β只取单侧，一般取0.10，最大取0.20，s取s1和s2中大者，，t和t的取值与n有关，不能直接估计n。用uα和uβ代替t和t，其结果再加2~3例即可。221))((2sttnn21XX常用的样本大小的估计方法——配对设计与交叉试验公式其中δ=，S=Sd,α和β的取值同上，这里的n为对子数。t和t的取值与n有关，不能直接估计。2))((dttnd常用的样本大小的估计方法——样本均数与总体均数比较公式其中δ=|-|,σ=S,α和β的取值同上,t和t的取值与n有关，不能直接估计n大小。ttnX常用的样本大小的估计方法——两样本率的比较公式完全随机设计、两组、两分类221112122111212121sinsin21sinsin6.164112uunnuunnuunnccc为合并率0.3~0.7度单位弧度作单位常用的样本大小的估计方法——配对分类资料公式配对设计、两分类2,,222ccccacbabuun甲法乙法合计+－+－abcd合计a+cb+dna+bc+d常用的样本大小的估计方法——抽样调查估计总体均数的样本大小取单双侧，一般取0.05，=S，=|-|。估计总体率的样本大小=p，δ=|p-|2uNX221uN样本大小的估计偿试法各种研究设计下估计公式的作用估计样本含量大小利用各个公式可以计算相应各种研究的设计效率，即计算（1-）大小7常见研究设计类型（1）完全随机设计配对设计配伍组设计交叉试验设计析因试验设计正交试验设计7常见研究设计类型（2）横断面研究设计病例对照研究设计前瞻性研究设计医学随访研究设计医学诊断试验设计与评价完全随机试验设计（1）1、设计方法⑴确定研究因素与水平(单因素两组或多组）⑵确定研究对象（入选与排除标准）⑶将研究对象随机分到各组，或从不同的总体中随机抽取样本进行比较⑷试验或测定完全随机试验设计（2）2、随机化分组3、优缺点：(1)设计与分析简单,易于实施；(2)只能安排单因素；(3)随机误差相对较大；(4)个体变异较大，有些混杂因素难以控制或需要探索时，可采用分层随机设计完全随机试验设计（3）随机化分组例：试将18个病人随机分成3组编号123456789101112131415161718抄随机数86135121439217141171615100所属组别BBCACAAABACCBBCCBAA组46781018B组129131417C组3511121516完全随机试验设计（4）预选对象实验组对照组随机化受试者按纳入标准完全随机试验设计（5）实验组对照组实验组实验组第一层第二层受试者预选对象按纳入标准按特征分层随机化随机化配对试验设计（1）1、设计方法⑴确定一个因素和两个水平(实验组与对照组）⑵确定研究对象和配对条件，将对象按配对条件相同的原则配成对子⑶随机将每对对象分到两组中去⑷一个试验由若干对组成(5)配对条件：主要非处理因素（研究对象的特征、实验环境或条件），动物试验中条件可严些，临床上条件不可过多配对试验设计（2）(6)配对设计变型治疗前后的比较，同一批标本分别用两种方法检测，同一批病人分别用两种方法诊断，局部试验中人体左右侧的对比；2、随机分组3、优缺点(1)组间可比性好，节省样本大小，试验效率高；(2)对研究对象有一定的要求，临床上有一定难度随机区组（配伍组）设计（1）1、设计方法(1)确定研究因素和水平（多个处理组）；(2)确定研究对象和匹配条件，将研究对象按匹配条件一致的原则配成区组（配伍组）；(3)每一区组内的个体随机分到各处理组；(4)一个试验由若干个区组组成。随机区组（配伍组）设计（2）(5)区组的定义：实验条件相同，实验对象性质相近的组称为区组（配伍组）。(6)随机区组设计的三个条件：a一个试验由若干个区组组成b区组内研究对象的个数等于处理组数c区组内对象随机分到各处理组(7)随机区组设计的变型：治疗前后不同时间的比较，同一批样品不同方法或不同实验室检测进行比较。随机区组（配伍组）设计（3）2、随机化分组(例)已按动物特征配成6区组,每个区组4个体,现进行随机化分组。动物编号123456789101112随机数字143212432143处理组adcbabdcbadc131415161718192021222324324132143214cbdacbadcbad随机区组（配伍组）设计（4）3、优缺点(1)可安排一个因素，也可安排两个因素；(2)误差小、均衡性好、节省样本含量，统计效率高；(3)不能分析交互作用(4)区组内的对象在试验中易发生意外，影响整个试验。交叉试验设计（1）1、设计方法将A、B两种处理（因素的水平）先后施于同一批对象，随机地使一半对象先接受A处理，后接受B处理，另一半先接受B处理后接受A处理，两种处理在全部试验过程中交叉进行，所以称为交叉试验设计。设计步骤为：⑴研究者提出比较的两种A、B处理；⑵选取同质性好的研究对象，按配对设交叉试验设计（2）计方法配成对子，或随机地分成实验组与对照组；⑶随机确定每对中一个对象的试验顺序AB，另一个为BA，或随机确定实验组与对照组中一组的试验顺序为AB，另一组为BA；⑷按下列过程进行试验交叉试验设计（3）对子1A处理B处理对子2B处理A处理洗脱洗脱第一组A处理B处理第二组B处理A处理洗脱期第一阶段洗脱期第二阶段交叉试验设计（4）—优缺点消除了试验顺序的影响；节省样本，控制条件，实验效率高；对两种处理的效应作出精细估计与比较；可以分析比较处理间（组间比较和病人内的比较）、病人间和先后顺序间的差异；（方差分析）两次观察时间不能过长，处理不能有持久效应；不能分析因素间的交互作用；交叉试验设计（5）—应用范围应用于间断性发作或反复发作的疾病；应用于药物或某些疗法治疗慢性病（高血压、类风湿性关节炎、肿瘤）症状和体征的缓解或减轻；应用于药物制剂的生物等效性研究应用临床研究的旱期阶段。析因试验设计（概念）1、问题提出(1)多因素、因素间交互作用(2)交互作用概念：例.两种治高血压新药因素B因素AA1水平A2水平B1水平462B2水平810244析因试验设计（概念）A1A2A2-A1B1462B28168B2-B1410A1A2A2-A1B18124B21610-6B2-B18-2协同作用拮抗作用析因试验设计（概念）若一个试验中有两个因素（A和B），当A因素取不同水平时可使B因素的效应发生改变，反之，B因素取不同水平时也可使A因素的效应发生改变，则称A因素和B因素间有交互作用。两因素间的交互作用称为一阶交互作用，三因素及以上因素间的交互作用称为二阶或高阶交互作用。析因试验设计（概念）2、析因试验设计的概念(1)析因试验设计方法是将每个因素的所有水平互相交叉组合在一起形成总的处理组(比较组)。因素B因素AA1水平A2水平B1水平a1b1a2b1B2水平a1b2a2b2析因试验设计（概念）(2)处理组数=水平数因素数例1.2个因素,每个因素3个水平32=9例2.3个因素,每个因素3个水平33=27例3.2×2×3=12(3)处理或处理组的概念单因素试验中，处理代表因素的水平多因素试验中，处理表示因素水平组合析因试验设计（设计步骤）1、确立试验的因素与水平例：某医院研究A、B两种物药对子宫的收缩作用，以大白鼠为研究对象，并考滤鼠内激素水平对收缩作用的影响，试作析因试验设计。考察因素为A药、B药和激素水平（C因素）3个，每个因素假设均为两个水平，试作析因试验设计。析因试验设计（设计步骤）2、确定试验总