药物效应动力学

1第三章药物效应动力学第一节药物的基本作用一、药物作用的性质和方式1、药物作用的性质药物作用与药物效应★药物作用—是指药物与机体细胞间的初始作用，是动因，是分子反应机制，有特异性。（specificity）。★药物效应机体器官原有功能水平的改变，是药物作用的结果，是机体反应的表现，对不同脏器有其选择性（selectivity）。两种效应：兴奋:功能的提高（excitation）、抑制:功能的降低（inhibition）★两者相互通用2、药物作用方式：局部作用与全身作用二、药物作用的选择性和两重性1、选择性：亲和力、敏感性。相对的，不是绝对分类依据，临床意义随治疗目的而异2、两重性：（1）治疗作用（TherapeuticEffect）：药物所引起的符合用药目的的效应（作用）。分为对因治疗和对症治疗。★对因治疗（etiologicaltreatment）（治本）：消除原发致病因子的治疗★对症治疗（symptomatictreatment（治标）：改善患者症状的治疗两者相得益彰（2）不良反应（Adversereaction）：凡不符合用药目的并为病人带来不适或痛苦的反应。特点：Ⅰ多数是药物固有效应的延伸或拓展；Ⅱ可以预知，但难以避免；Ⅲ少数难以恢复（药源性疾病（drug-induceddisease）类型：副反应、毒性反应、变态反应、继发性反应、后遗效应、停药反应、致畸作用①副反应（sidereaction）：药物在治疗剂量下引起的与治疗目的无关的不适反应。特点：药物是治疗剂量；药物选择性低；固有作用；可预料，不严重，但难以避免；随用药目的而改变②毒性反应（toxicreaction）：药物剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应，一般较严重。特点：药物用量大或使用时间过长；可预知，较严重，应避免类型：急性毒性：短期用药过量引起的毒性如CVS、CNS、RS）；慢性毒性：长期用药引起的药物在体内蓄积而逐渐发生的毒性如肝、肾、骨髓、内分泌）；特殊毒性：致癌、致畸、致突变（三致）③变态反应（allergicreaction）致敏物：药物代谢产物杂质特点：免疫反应半抗原；与剂量无关；与药物原有效应无关；药理性拮抗药无效④继发性反应（secondaryreaction）由于药物治疗作用引起的不良后果，又称治疗矛盾如二重感染。⑤后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度降至阈浓度以下，残存药理效应。如“宿醉”现象2⑥致畸作用（teratogenesis）第二节受体理论一、受体基本概念受体（receptor）：一类能识别周围环境中的某些微量化学物质（配体）介导细胞信号转导的功能大分子化合物如蛋白质、核酸、脂质等。通常由一个或数个亚基组成。配体（ligand）：体内能与受体特异性结合的物质如激素、神经递质、血管活性物质等，又称第一信使。受点（receptorsite）：与配体结合的特定结合部位。二、受体的特性1、特异姓（specificity）结构要求高2、高亲和力（affinity）结合能力强3、饱和性（saturality）受体数量有限4、可逆性（reversibility）结合后可解离5、亚细胞或分子特征分子结构、功能明确6、配体结合试验资料与药理活性的相关性结合率与效应相关7、生物体存在内源性配体必要条件配体与受体结合的方式：化学性的、构象互补、结合力（范德华力、离子键、氢键等）（少数共价键）三、受体类型和受体调节（一）受体类型1、根据受体存在的部位分类：（1）细胞膜受体，如胆碱受体、肾上腺素受体等（2）细胞浆受体，如肾上腺皮质激素受体、性激素受体（3）细胞核受体如甲状腺素受体等2、根据结构、功能分类：（1）含离子通道受体如N胆碱受体、γ氨基丁酸受体等受体活化→离子通道开放→去极或超极→细胞功能（2）G蛋白偶联受体如肾上腺素受体、多巴胺受体、M胆碱受体等受体活化→G蛋白→信号转导→细胞功能（3）具有酪氨酸激酶活性的受体如胰岛素、表皮生长因子受体等受体活化→酪氨酸激酶→信号转导→细胞功能（4）调节基因表达的受体或核受体如肾上腺皮质激素受体、雌激素受体等受体活化→转录因子→基因表达（二）受体调节1、向下调节长期应用激动剂→激活受体→表达↓亲和力↓→药效↓→耐受性2、向上调节长期应用拮抗剂→阻断受体→表达↑亲和力↑→药效↑→超敏性突然停药→反跳现象33、同种调节配体作用于其特异性受体，使自身受体发生变化。如胰岛素受体等4、异种调节异种调节：配体作用于其特异性受体，对另一种配体的受体产生调节作用。胰岛素受体与表皮生长因子受体四、受体学说（一）占领学说（Clark（英），1937）1、药理效应与药物占领受体数量成正比2、药物与受体相互作用是可逆的；3、浓度与效应服从质量作用定律；4、全部受体占领后效应达到最大Emax5、适合激动剂（二）备用受体学说（1950s）和速率学说（1960s）1、效应达到最大Emax受体不一定被全部占领2、药物产生生物效应至少具备两种特性：亲和力和内在活性3、药物作用与单位时间内药物的结合速率常数及解离速率常数有关（三）变构学说和能动受体学说1、受体本身至少有两种构象即无活性的静息态和有活性的活化态2、药物可诱导构象改变：诱导契合3、激动剂和拮抗剂分别与有活性的活化态和无活性的静息态4、能动受体学说：说明受体在细胞内运动、偶连、传递和放大信息。第三节药物与受体一、药物与受体作用的动力学受体与药物间的相互作用符合质量作用定律D+RDREKD=[D][R]/[DR]RT=[R]+[DR]KD=[D]（[RT]-[DR]）/[DR][D][RT]α=E/Emax用表示内在活性。0≤≤1=1（100%）—完全激动剂（亲和力强、内在活强）1（100%）—部分激动剂（亲和力强、内在活弱）=0—拮抗剂（亲和力强、内在活性为0）E/Emax=[D][RT]=[D]/（[D]+[KD]）[D]=0E=0[D]KDE=EmaxKD=[D][DR]/[RT]=50%即EC50KD，平衡解离常数，表示亲和力，即引起最大效应一半的药物浓度，与受体亲和力成反比。亲和力指数：pD2=-㏒KD，与受体亲和力成正比配体－受体结合动力学参数的求算：Scatchard作图法（放射配体-受体结合实验）4以[DR]/[D]为纵坐标，以[DR]为横坐标作图：直线斜率：－1/KD；与纵坐标交点=[RT]/KD；与横坐标交点=[RT]，即Emax二、作用于受体的药物（一）激动剂和部分激动剂1、激动剂或完全激动剂（吗啡）高亲和力高内在活性（=1.0）可产生最大效应（Emax）量效关系曲线：双曲线、S形曲线、直线量效曲线（1）以药物浓度[D]（mol/L）为横坐标，以药物的效应E为纵指标作图，呈双曲线。（2）以对数剂量lg[D]为横坐标，以最大反应百分率为纵坐标作图，则呈现S形曲线。（3）横坐标:药物浓度的倒数,纵坐标:效应百分率的倒数，则为一直线2、部分激动剂（喷他左新）高亲和力低内在活性(01)产生较弱的效应既有激动作用又有拮抗作用部分激动剂对完全激动剂量效关系曲线的影响（1）既有协同作用又有拮抗作用（2）激动剂A在低浓度时两药作用相加（3）曲线交点—激动剂A在该点的效应EA不受B的影响，此时A的效应相当于B的最大效应（4）随着[B]的增加，对A出现竞争性拮抗（5）两重性：小剂量激动，大剂量拮抗（二）竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂1、竞争性拮抗剂拮抗剂(antagonist)(纳络酮)高亲和力无内在活性(=0)不产生效应,且阻断激动剂与受体结合竞争性拮抗的动力学激动剂在[D]浓度下产生效应E。激动剂[D]浓度与[B]浓度拮抗剂合用时，效应下降。E/Emax=[DR]/[RT]=[D]/{[D]+KD（1+[B]/KB）}若保持效应E不变，须增加激动剂浓度（[D]→[D’]）[D]/{[D]+KD（1+[B]/KB）}→[D’]/[D]-1=[B]/KB[D’]/[D]为剂量比，即将[D]增加[D’]/[D]倍就能克服[B]的拮抗作用，取决于[B]/KB。以lg（[D’]/[D]-1）—lg[B]作图，斜率为1。横坐标交点：-lgKB，即PA2=-lgKB=-lg[B]5（[D’]/[D]=2）竞争性拮抗剂（1）拮抗剂与激动剂相互竞争相同的受体（2）拮抗作用是可逆性（3）拮抗作用强弱取决于两者浓度和亲和力（4）拮抗剂[B]增加，使激动剂A量效关系曲线平行右移，斜率和最大效应不变。2、非竞争性拮抗（1）拮抗剂与激动剂不争夺相同的受体，但妨碍激动剂与特异受体结合，使不能达到最大效应（2）曲线右移、斜率和Emax下降三、药物与受体作用后的信号转导1、药物作用G蛋白偶联受体后的信号转导（1）G蛋白（鸟嘌呤核苷调节蛋白）G-GDPG-GTP++G蛋白有多种，差异主要表现在亚基上G蛋白的作用：催化效应酶；调节离子通道可转导信号、放大信号。（2）G蛋白-效应蛋白转导信号的方式：①激活腺苷酸环化酶（-R）ACGs蛋白PDE（IV）ATPcAMP5’-AMPAPK②抑制腺苷酸环化酶（2-R）ACGi蛋白ATPcAMP③激活钙和肌醇磷脂代谢（ATII-R）PLCG蛋白（Gq、Go）PIP2IP3+DAG内质网CPKCa④激活鸟苷酸环化酶（GC）（如ANP-R）GCG蛋白PDE（I、II、VI）GTPcGMP5’-GMPGPK⑤G蛋白介导的离子通道K+（M-R）、Ca2+（-R）、Na+（N-R）、Cl-（GABA-R）等离子通道。直接调节（M-R）；间接调节（-R）2、药物作用具有酪氨酸蛋白激酶活性受体后的信号转导多肽激素如胰岛素、表皮生长因子等。6D+RDR构象改变（二聚体化）胞内区自身磷酸化酪氨酸蛋白激酶活性催化下游蛋白激酶生物学效应。此外，还有鸟苷酸环化酶、丝/苏氨酸蛋白激酶（转化因子β受体等）---具有酶活性的受体3、药物作用含离子通道受体的信号转导产生和传导电信号，介导快速信号传递，无需产生其他细胞内信使物质。分为阳离子通道和阴离子通道如乙酰胆碱受体、氨基丁酸受体等。4、药物作用细胞内/核内受体的信号转导脂溶性高药物与受体结合区结合，转位到细胞核，识别基因上游调控区，调节基因表达。如肾上腺皮质激素、性激素、维生素D、甲状腺素等。第四节药物的量效关系（Dose-responseRelationship）◆药理效应与剂量在一定范围内成比例——剂量效应关系◆量效关系曲线（量反应和质反应）◆定量分析和阐明药物剂量与效应之间的规律。◆了解药物作用性质，为临床用药提供参考。量反应的量-效曲线量反应：药理效应强度的高低或多少，可用数字或量的分级表示（连续性的变量）1、以药物剂量或浓度为横坐标，以效应（高低/多少）为纵坐标（数字/量分级）作图，则为先陡后平的曲线（直方双曲线）。2、以对数剂量为横坐标，以最大效应百分率为纵坐标作图，则呈现S形曲线。药物效能（efficacy）Emax代表药物的效能，指药物分子引起生理反应的能力。取决于药物本身的内在活性和药理作用特点。作用强度(或效价强度，potency)在相互比较药物的作用时，产生相同效应所需要的剂量或浓度的大小。◆常用ED50表示（50%效应处斜率最大）；◆其值越小，作用越强；◆反映药物与受体的亲和力；◆用于作用性质相同药物间作用强度的比较(2)质反应（quantalresponse）量-效曲线◆质反应：药理效应用阳性或阴性表示，如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量，这种反应类型称为质反应。以对数剂量为横坐标，以反应率为纵坐标作图，则呈现对称的S形曲线◆求50%反应的剂量：半数有效量ED50半数致死量LD50◆求治疗指数、安全指数、安全界限质反应的量-效曲线以对数剂量为横坐标，反应率为纵指标作图，则呈现对称的S形曲线。50%反应的剂量→指标不同→半数有效量（ED50）、半数致死量（LD50）最小有效量或阈剂量(minimaleffectivedose,thresholddose):在量效关系研究中，能引