药理学 血液、造血器官药

29章作用于血液及造血系统的药物河北医科大学药理2019/8/202概述生理情况下，机体内存在着凝血与抗凝血、纤维蛋白溶解与抗纤溶两个对立统一的机制。二者经常保持动态平衡，保证血液流动，发挥各项功能。平衡遭破坏，凝血亢进、纤溶不足,引发“血栓栓塞性疾病”；低凝、纤溶亢进则引起“出血性疾病”。血细胞数量、功能、循环血量也会因为各种原因发生病理改变（贫血、休克）。2019/8/203血液造血系统药物发展史16世纪——抗贫血药铁剂的应用1916年，Mclean——发现肝素1925年——发现维生素B12能治愈“恶性贫血”20世纪30年代——纤维蛋白溶解药开始应用.20世纪70年代——基于基因工程的造血生长因子开始用于临床,开创了药物治疗血液和造血器官疾病的新纪元。近年来，抗血小板药物逐渐成为研究的热点.2019/8/204作用于血液与造血系统的药物1.抗凝血药:肝素、香豆素类、体外抗凝药、凝血酶抑制剂2.抗血小板药：抑制血小板代谢药、阻碍血小板活化药、膜糖蛋白受体阻断药等3.纤维蛋白溶解药：链激酶、尿激酶、组织型纤溶酶原激活剂、葡激酶、蛇毒溶栓剂。4.促凝血药：维生素K、鱼精蛋白、凝血酶、纤溶抑制药5.抗贫血药：铁剂、叶酸类、维生素B12、粒细胞集落刺激因子6.促白细胞增生药：GM-CSF7.血容量扩充剂：右旋糖酐。2019/8/205教学目的和要求掌握抗凝药；抗贫血药；促凝血药的药理作用、机制和应用。熟悉溶栓药链激酶、尿激酶、组织凝血酶原激活物的特点、应用了解血液凝固的机制、抗血小板药物及其他第一节抗凝血药干扰生理凝血过程的某些环节，预防血栓形成和防治血栓发展的药物。2019/8/207抗凝血药及分类注射用抗凝药肝素药物分类口服抗凝药香豆素类体外抗凝药枸橼酸钠其他水蛭素、阿加曲班2019/8/208生理凝血过程血液凝固：多种凝血因子参与的一系列蛋白质有限水解过程.参与的凝血因子有十四种，除了因子IV（Ca2+）外，均为蛋白质。其中四个（II、VII、IX、X)需要维生素K参与合成。包括：I~XIII（VI已经废除）HMW-Kininogen（高分子激肽原）Pre-K(prekalikrein,前激肽释放酶)凝血过程分为三个阶段（cascade瀑布学说）：因子Ⅹ的激活(形成凝血酶原激活复合物）凝血酶（thrombin)的形成纤维蛋白（fibrin)的形成2019/8/209凝血酶原激活物Xa+Va+Ca2++PF3静脉中的红色血栓动脉中的白色血栓一、注射用抗凝血药2019/8/2012肝素Heparin来源：最初从肝脏发现而得名，药用肝素主要从牛肺脏和猪小肠粘膜提取，为粘多糖硫酸酯，呈酸性。体内主要存在于肥大细胞、血浆、血管内皮细胞。普通heparin的相对分子质量为(3~30)103，平均相对分子质量约12103。强酸性，带有大量负电荷且与其抗凝作用有关。商品用肝素均以活性效价单位U表示。试验中用2ml：12500U规格的，稀释成1000U/ml使用D-葡糖胺L-艾杜糖醛酸D-葡糖醛酸2019/8/2013药理作用1、抗凝作用抗凝特点迅速、强大，短暂，体内、外均抗凝。抗凝机制增强内源性ATⅢ活性的抗凝作用。ATⅢ(抗凝血酶Ⅲ）是α2-球蛋白，含有Arg-Ser（精氨酸-丝氨酸）活性部位，能与许多凝血因子发生缓慢的化学结合，形成稳定的1:1的复合物，发挥抗凝血作用。带负电荷的肝素可与带正电荷的ATⅢ的赖氨酸残基结合,暴露后者的精氨酸残基,加速其对凝血因子IIa\IXa\Xa\XIa\XIIa的灭活,可加速1000倍,高分子量肝素须同时结合ATIII和凝血因子。高浓度肝素激活肝辅助因子II，促进纤溶，辅助抗凝随后肝素从复合物上脱离,循环利用,ATIII-凝血因子复合物被单核-巨噬细胞系统消除。2019/8/20142019/8/20152、抗动脉粥样硬化作用（降血脂、保护内皮）调节血脂：低于抗凝剂量时，使血管内皮释放脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶，水解乳糜微粒、VLDL,调节血脂（TG、VLDL↓，HDL↑)保护动脉内皮：与血管内皮粘附力高，增加内皮表面负电荷量，阻止血小板等物质粘附于内皮，从而抑制血小板聚集抗血管平滑肌、血管内膜增殖：低浓度即产生3、抑制炎症介质的活性和活动：能抑制白细胞游走、趋化及粘附，中和多种致炎因子，减少氧自由基形成和灭活多种酶等，发挥抗炎作用。药理作用2019/8/2016体内过程1、带负电荷大分子，消化道给药不吸收；皮下注射和肌肉注射容易引起局部刺激和血肿，应予避免。常静脉给药，静注后在血管内立即生效。80%可与血浆白蛋白结合，主要分布血浆2、肝素主要通过内皮细胞和巨噬细胞及肾脏代谢消除,此外,肝素还经网状内皮系统和肝素酶清除。3、半衰期平均1-2h，抗凝活性t1/2与给药量有关。4、不能透过胸膜、腹膜、胎盘屏障，不经乳汁分泌（妊娠妇女应禁用，增加母体出血危险引起早产和死胎）。2019/8/2017临床应用1、血栓栓塞性疾病的防治：2、弥散性血管内凝血（DIC）早期：3、体外抗凝：4、缺血性心脏病：不稳定性心绞痛静脉血栓肺栓塞周围动脉栓塞各种原因引起的DIC早期。DIC早期高凝状态下，消耗大量凝血因子，DIC晚期因缺乏凝血因子而引起继发出血。2019/8/2018不良反应和禁忌症1、出血:最常见的不良反应。发生率为5%~10%，轻者停药，重者可缓慢静脉注射硫酸鱼精蛋白对抗（1：1)。2、血小板减少症HIT：早期1-4天发生的多为免疫无关的一过性I型；II型重型发生在用药1周以上，应注意HITT(血栓栓塞）的发生，检测血小板计数。也可见于停药后。3、其他：长期应用（3-6月）引起骨质疏松，发生自发性骨折。早产、死胎、偶有过敏反应。2019/8/2019【禁忌症】对肝素过敏、有出血倾向、血友病、血小板功能不全和血小板减少症、紫癜、严重高血压细菌性心内膜炎、肝肾功能不全、溃疡病、颅内出血、活动性肺结核、孕妇、先兆流产、产后、内脏肿瘤、外伤及术后等用。【药物相互作用】肝素为酸性药物，不能与碱性药物合用；与阿司匹林等非甾体类抗炎药、右旋糖酐、双密达莫等合用，可增加出血危险；与糖皮质激素类、依他尼酸合用，可致胃肠道出血；与胰岛素或磺酰脲类药物合用能导致低血糖；静脉同时给予肝素和硝酸甘油，可降低肝素活性；与血管紧张素转化酶抑制剂合用可引起高血钾。不良反应和禁忌症2019/8/2020上世纪70年代后的新型抗凝药。分子链较短，平均4500，不能与AT-Ⅲ和凝血酶同时结合形成复合物，因此主要对Ⅹa选择性抑制。抗凝但较少出血。对已经与血栓结合的凝血酶没有抑制作用亦是其局限性。常用制剂有依诺肝素、替地肝素、阿地肝素等用于预防骨外科手术后深静脉血栓形成、急性心肌梗死、不稳定型心绞痛和血液透析、体外循环等。毒性小、安全、持久、少出血低相对分子质量肝素LMWH二、口服抗凝药2019/8/2022香豆素类Coumarins含有4-羟基香豆素基本结构的物质，因口服有效，又称口服抗凝药。代表药：华法林、双香豆素、醋硝香豆素双香豆素华法林2019/8/2023【药理作用】抗凝特点：1、作用缓慢、持久2、口服后体内抗凝，体外无效作用机制：香豆素类是维生素K拮抗剂，抑制维生素K由环氧化物向氢醌型转化，阻止维生素K的反复利用，使凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ停留在无活性的前体阶段，从而影响凝血过程。2019/8/2025【体内过程】【临床用途】【不良反应】1、口服有效，但起效慢；2、血浆蛋白结合率高达90～99%；3、华法林口服吸收完全，起效快；双香豆素吸收慢而不规则；4、肝脏代谢，以代谢物的形式从肾脏排泄。血栓栓塞性疾病。防止血栓形成发展。优点：口服有效，作用持久，应用方便。缺点：起效慢，剂量不容易控制。先用肝素快速抗凝再用香豆素类维持。过量引起自发性出血，长时间用药需监测凝血时间，可用维生素K对抗，必要时用新鲜血液或血浆。禁忌症同肝素。2019/8/2026三、体外抗凝枸橼酸钠Sodiumcitrate体外抗凝药，可以络合血中钙离子，妨碍凝血，故可抗凝。常用2.5%溶液加入采血器中，1ml可抗凝10ml血液。2019/8/2027四、凝血酶抑制剂阿加曲班(argatroban)阿加曲班与凝血酶的催化部位结合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，阻碍纤维蛋白原的裂解和纤维蛋白凝块的形成，使某些凝血因子不活化，抑制凝血酶诱导的血小板聚集及分泌作用，最终抑制纤维蛋白的交联，并促使纤维蛋白溶解。2019/8/2028水蛭素（hirudin）和重组水蛭素（lepirudin）是从水蛭唾液腺提取的凝血酶抑制剂。主要优点：能抑制与血块结合的凝血酶,抗凝作用不需要抗凝血酶或其它内源性因子参与。在抑制已经形成的凝血酶的作用方面,它与标准肝素同样有效,但肝素在防止凝血酶形成及防止因子Ⅴ和Ⅷ激活方面优于水蛭素。临床主要用于预防术后血栓形成、经皮冠状动脉成形术后再狭窄、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗、DIC、血液透析及体外循环等。肾衰竭患者慎用。四、凝血酶抑制剂2019/8/2029第二节抗血小板药抗血小板药又称血小板抑制药，即抑制血小板黏附、聚集以及释放等功能的药物。根据作用机制可分为四类：一抑制血小板代谢的药物：二阻碍ADP介导的血小板活化的药物：三凝血酶抑制药：四GPⅡb/Ⅲa受体阻断药：2019/8/2030一、抑制血小板代谢药物（一）阿司匹林（aspirin，乙酰水杨酸）小剂量阿司匹林抗血小板聚集作用机制小剂量阿司匹林不可逆地抑制血小板环氧酶（cox)的活性，减少血栓素A2（TXA2）的生成，从而抑制血小板的聚集和血栓形成。TXA2的合成恢复需要7-8d时间，在新生血小板已经补充之后。小剂量阿司匹林对血管内皮的cox抑制作用弱，故PGI2的合成不受影响。TXA2/PGI2↓，血液不易凝固2019/8/2031细胞膜磷脂PLA2花生四烯酸环氧酶阿司匹林环内过氧化物PGI2合成酶TXA2合成酶（血管内皮）（血小板）PGI2TXA2抗血小板聚集血小板聚集扩张血管收缩血管2019/8/2032（二）利多格雷（ridogrel）——TXA2合酶抑制药和TXA2受体阻断药TXA2合酶抑制药可抑制TXA2的形成，导致环内过氧化物PGG2、PGH2）蓄积，从而促进PGI2生成。从药理学角度具有阻断TXA2受体和抑制TXA2合酶双重作用的制剂有更高的疗效。利多格雷（ridogrel）为强大的TXA2合酶抑制药并具中度的TXA2受体拮抗作用，对血小板血栓和冠状动脉血栓的作用比水蛭素及阿司匹林更有效。对急性心肌梗死患者的血管梗死率、复灌率及增强链激酶的纤溶作用等与阿司匹林相当。不良反应较轻。一、抑制血小板代谢药物2019/8/2033（三）磷酸二酯酶抑制药（双嘧达莫）潘生丁作用机制：1.抑制血小板粘附，防止其粘附在血管壁损伤部位；2.使血小板内cAMP含量↑，抑制血小板聚集（1）激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP含量↑；（2）抑制磷酸二酯酶活性，减少cAMP水解；3.抑制血小板TXA2生成，降低其促血小板聚集作用；4.直接刺激血管内皮细胞产生PGI2，增强其抗血栓活性。临床应用：主要用于治疗血栓栓塞性疾病，与口服抗凝血药合用，可增强疗效。一、抑制血小板代谢药物2019/8/2034二、阻碍ADP介导的血小板活化药物噻氯匹定ticlopidine抗血栓机制：ADP（二磷酸腺苷）是内源性血小板聚集的诱导剂之一。本药抑制ADP诱导的血小板膜表面的GPIIb/IIIa受体上的纤维蛋白原结合位点的暴露（该位点暴露是血小板聚集的关键步骤）抑制ADP诱导的α-颗粒分泌（该颗粒含各种促进血小板粘连的物质）拮抗ADP对血小板腺苷酸环化酶的抑制（ADP抑制腺苷酸环化酶是一种负反馈调节机制，抑制ADP的这一作用，就可增加血小板内的cAMP水平，对抗血栓形成）2019/8/2035三、血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻断药本药阻碍血小板同纤维蛋白原、vWF及内皮诱导因子等配体结合，抑制血小板聚集。阿