药理学

药物（drug）:可以改变或查明机体的生理功能和病理状态的，用于治疗，诊断，预防疾病的化学物质。药理学（pharmacology）：研究药物与机体的相互作用的规律和原理的一门学科。分药效学和药动学两个方面。是临床医学与基础医学，药学与医学的桥梁。药效动力学（pharmacodynamics）：研究药物对机体的作用及其作用机制，以阐明药物防治疾病的规律。药代动力学（pharmacokinetics）：研究机体对药物的处置的动态变化。《神农本草经》是我国第一部药物学专著《新修本草》是世界第一部药典（唐）李时珍-本草纲目-明药理学的学科任务：1阐明药物的作用及作用机制2研发新药，发现药物新用途3阐明生命化学过程药物作用（drugaction）：药物与机体组织间的原发作用药物效应（drugeffect）：药物原发作用所引起机体器官原有功能的改变。兴奋（stimulation）：引起机体生理生化功能加强的作用。兴奋药（stimulators）抑制（inhibition）：引起机体功能活动减弱的作用局部作用：根据药物的作用部位，无需药物吸收而在用药部位发挥的直接作用。全身作用：药物通过吸收经血液循环而分布到机体有关部位发挥的作用不良反应（adversereaction）：与治疗无关的，引起对病人不利的反应。副作用：与治疗无关的不适反应称为副作用（原因是药物的选择性低，作用范围广）一般较轻微，是可逆性的功能改变毒性反应toxicreaction：用药剂量过大或用药时间过长而引起的不良反应。分为急性毒性和慢性毒性。毒性反应对病人危害较大。主要对CNS，肝肾造成功能性或器质性损害。变态反应：机体受药物的刺激发生异常的免疫反应，而引起生理功能障碍或组织损伤。这种反应的发生与药物的剂量无关。停药后反应逐渐消失。继发性反应：由于药物治疗作用引起的不良后果后遗效应：停药后血药浓度虽已降至最低有效浓度之下，但仍残存的生物效应致畸作用：影响胚胎的正常发育而引起畸胎。在妊娠3个月内最易致畸胎。致畸胎，致癌，致突变合称三致。受体（receptor）：一类介导细胞信号转导的功能蛋白质，能识别周围环境中的某些微量化学物质，首先与之结合，并通过中介的信息放大系统，触发后续的生理反应或药理效应。受体的特性：1特异性2高亲和力3饱和性4可逆性5亚细胞或分子特性6配体结合试验资料与药理活性的相关性7生物体存在内源性的配体.受体的分类：1含离子通道的受体2G蛋白偶联受体3具有酪氨酸激酶活性的受体4调节基因表达的受体。受体的调节：1向上调节和向下调节2同种调节（配体作用其特异性受体，使自身的受体发生变化）与异种调节（配体作用其特异性受体，对另一种配体的受体产生的调节作用）配体（ligand）：体内能与受体特异性结合的物质。完全激动剂fullagonist：与受体既有高亲和力又有高内在活性。能与受体结合产生最大效应部分激动剂partialagonist:与受体具有高亲和力，但内在活性低，不能达到最大效益。具有拮抗剂与激动剂双重性。（因为能占领受体而拮抗完全激动剂的部分生理效应）竞争拮抗剂（antagonist）：与激动既相互竞争相同的受体，其拮抗作用为可逆。非竞争拮抗剂：与受体结合后可妨碍激动剂与特异性受体结合，作用不可能量效关系：在一定剂量范围内，药物剂量的大小与血药浓度高低成正比，与药效的强弱有关最小有效量：能引起有效药理效应的最小剂量。极量：出现疗效的最大剂量。最小中毒量:出现中毒症状的最小剂量。治疗量：比最小有效量大，比最小中毒量小的多且不得超过极量，以保证药物作用的可靠性和安全性。量反应：药理作用强度的高低或多少，可以用数字或量的分级表示。效能：是指药物分子引起胜利反应的能力，取决于药物本身的内在活性或药理作用特点。质反应：观察的药理效应是用阳性或阴性，结果以阳性率或阴性率作为统计量。治疗指数TI=LD50/ED50安全指数=LD5/ED95均用以估计药物的安全性，数字越大越安全。药动学：研究机体对药物的处置的动态变化。被动转运:顺浓度差，不耗ATP简单扩散：脂溶性药物可溶于脂质而通过细胞膜。速度与膜两侧药物浓差与药物脂溶性成正比，且药物仍需具备一定水溶性。解离型：极性大、脂溶性小、难以扩散；有离子障。非解离型与之相反酸性药物易在碱性环境解离滤过（filtration）小分子水溶性借助膜两侧的流体静压和渗透压差被水携带的低压侧的过程易化扩散：有载体，不耗ATP主动转运：可逆浓度差转运，耗ATP需载体，具有竞争性和饱和性吸收(absorption)：药物从用药部位进入血液循环的过程消化道吸收：从胃肠道粘膜吸收，被动转运，相对分子质量越小，脂溶性越大，非解离型比值越大，越容易吸收舌下给药或直肠给药：避免首关效应注射部位吸收：水溶液吸收迅速，油剂，混悬剂或植入片可在局部滞留，吸收慢，作用持久，静脉注射可避开吸收屏障，直接入血呼吸道吸收：小分子脂溶性，挥发性的药物或气体可从肺泡上皮细胞迅速吸收。皮肤和粘膜吸收：外用药物主要发挥局部作用，粘膜吸收能力强首关效应(first-pasteffect):指口服药物在为肠道吸收后，首先进入肝门静脉系统，药物在通过肝脏时部分可被代谢灭活，而使进入体循环的药量减少，药效降低（普萘洛尔、洋地黄）分布(distribution):药物吸收后通过各种生理屏障经血液转运到组织器官的过程1、与血浆蛋白结合药物与血浆蛋白结合为非特异性具有饱和性、可逆性、有竞争抑制现象结合型药物不能跨膜转运又不能被代谢或排泄，仅暂时储存在血液中，蛋白结合率高的药物在体内消除慢，作用维持时间长2、药物由血液向组织器官分布速度主要决定于该组织的血流量和膜通透性3、药物与组织的结合时药物在体内的一种储存形式，由于一些药物与某些组织由特殊亲和力使这些药物在组织中的浓度大于血药浓度使药物分布由选择性4、体液pH：酸性药物在偏碱性的细胞外液中解离增多，易从细胞内向细胞外转运5、体内屏障1）血脑屏障BBB有利于维持CNS内环境的稳定，阻碍大分子水溶性或解离型药物通过，只有脂溶性高的药物以简单扩散通过2）胎盘屏障PB和BBB一样3）血眼屏障脂溶性或小分子易过药物代谢：药物在体内发生的结构变化，以肝代谢为主药物生物转化的意义：药理活性改变。由活性药物转化为非活性的代谢物称为灭活代谢步骤分为两相，第一相氧化还原水解反应第二相结合反应若一相反应产物有足够活性，则易被肾脏排泄，若一相反应产物不易排泄，则进入二相，生成具有高度活性结合物而后排泄单胺氧化酶MAO是一种线粒体酶细胞色素P450（肝药酶）参与内外源性物质代谢，为药物代谢主要酶系，存在于肝细胞内质网的脂质中，只能催化脂溶性高的药物。肝药酶诱导剂：利福平，水合氯醛，苯巴比妥抑制剂：氯霉素，保泰松，对氨基水杨酸排泄：挥发性药物及气体通过呼吸道排除，其余经肾脏排出酸性药物在碱性尿中解离型增加脂溶性减少不易被重吸收，排泄加快非血管途径给药：分为三期:1、潜伏期用药后到开始出现疗效的一段时间，主要反应药物的吸收和分布过程，静脉给药无潜伏期。药峰浓度：用药后所能达到的最高浓度药峰时间：用药后达到最高浓度的时间2、持续期：药物维持有效浓度的时间其长短与药物的吸收和消除速率有关3、残留期:体内药物已降到有效浓度以下但又未从体内完全消除。与消除速率有关多次用药如不注意给药间隔时间，易引起积蓄中毒给药间隔应大于两个半衰期药-时曲线的降段：反映药物从体内的消除速率，消除快的药物降坡度大生物利用度F：表示药物活性成分到达体内循环的程度和速度的一种量度不同剂型的药物在血内达到最高浓度的时间先后反应了生物利用度的差异绝对生物利用度=血管外给药/静脉给药相对生物利用度=受试制剂/标准制剂静脉注射生物利用度=100%表观分布容积：当药物在体内的分布达到动态平衡时体内药量的血药浓度比值分布容积意义：1、可以计算产生期望药物浓度所需要的给药剂量2、可估计药物分布范围一级动力学：恒比消除半衰期=0。693/K（速率常数）为线性动力学过程零级动力学：恒量消除非线性动力学半衰期=C/2K一般经5个半衰期，体内药物基本消除清除率CL：机体消除器官在单位时间内清楚药物的血浆浓度生物等效性：如果药物含有同一有效成分且剂量剂型给药途径相同则其在药学方面是等同的，两个药学等同的药品若他们所含有效成分生物利用度无差别，则为生物等效半衰期：血药浓度降至一半所需要的时间安慰剂：指本身无特殊药物活性的中性物质，外形似药的制剂产生的效应称安慰剂效应主要由病人的心理因素引起一般病人服药后的效应包括：1、药理学效应2、非特异性药物效应3、非特异性医疗效应4、疾病的自然恢复12称为安慰剂绝对效应123称安慰剂效应遗传：是药物代谢与效应的决定因素基因：是决定药物代谢酶转运蛋白和受体活性和功能表达的结构基础基因突变：是产生药物效应个体差异和种族差异的原因药理学的实验方法：1实验药理学方法2实验治疗学方法3临床药理学方法新药的研究步骤：一)临床前研究：1药效学研究：用于发现新药和评价新药2一般药理学研究：对新药主要药效作用以外的广泛药理作用进行研究3药动学研究：了解新药在动物体内的动态变化规律和特点二）临床药理学研究：I，II，III，IV期临床试验新药的来源：1对已知化合物进行结构修饰2合成具有新型结构的化合物3从天然产物中提取，分离4应用生物技术和基因重组方法制备影响药效的因素一:机体方面：1年龄与性别：新生儿与老年人药物代谢与排泄功能不全，使药物具有更强烈更持久的作用老年人：机体组成发生变化，服用更多药物，更易发生药物间相互作用，更易引起精神错乱女性有较高比例的脂肪和低比例的水，会影响药物的分布与作用。在妊娠的最初三个月禁用抗代谢药，激素等在临产前禁用吗啡等镇痛药2病理状态：药物半衰期随年龄的增长而延长，肾小球率过滤的衰退引起药物经肾脏消除速率相应降低，由于肝脏生物转化率减慢，药物作用时间延长。肾功能不全易引起积蓄中毒3个体差异：量差异：少数人对药物特敏感称为高敏性对药物特别不敏感：耐受性产生个体差异的原因是药物体内过程的差异，尤其是药物代谢的影响质差异:由免疫反应异常所引起的一种特殊类型的过敏反应，与剂量无关，与遗传变异有关特异质：个别病人在用治疗量的药物后，出现极敏感或极不敏感的反应，或出现与往常性质不同的反应。4种属差异：不同种属的动物对同一药物的反应，在大多数条件下表现为量的差异，即作用的强弱与维持时间的不同，有时也表现为质的差异，这种差异称为种属差异二药物方面1剂量：同一药物不同剂量，作用强度不一样2剂型：影响药物的体内过程，表现在吸收和消除方面缓释制剂：使药物缓慢释放，吸收时间延长，药效维持时间延长控释制剂：可以控制药物缓慢，恒速或非恒速释放的制剂，作用更持久和温和3给药途径：出现药效的时间从快到慢：静脉注射、肌内注射、皮下注射、口服4给药时间和次数：饭前用药吸收较好，且发挥作用快。有刺激的药物宜饭后服用，催眠药物宜睡前服用5反复用药：耐受性：连续用药过程中机体对药物的敏感性降低，停药后可恢复（人体）交叉耐受性：机体对某药产生耐受后对另一药的敏感性也降低抗药性：在化学治疗中，病原体对药物的敏感性降低药物依赖性：长期用药后，机体对这种药物产生依赖和需求1）躯体依赖性（成瘾性）由于反复用药造成身体适应状态产生欣快感，一旦中断用药可产生强烈戒断综合征2）精神依赖性（习惯性）用药后产生愉快满足的感觉使用药者在精神上渴望周期性或连续用药以达到舒适感三药物相互作用：两种或多种药物合用，而引起药物作用和相应的变化。（一）药动学方面：影响药物的吸收，分布，代谢，排泄，改变药物在作用部位的浓度而影响药物作用，不影响药理作用（二）药效学方面：不改变药物在体内的浓度，但改变药理作用1、协同作用：相加：合用后的效应为两药分别作用的代数和增强：合用后效应大于两药个别效应的代数和增敏：一种药物可使组织或受体对另一种药物的敏感性增强2、拮抗作用：药理性、生理性、生化性、化学性药物作用的主要机制：1、改变细胞周围的理化条件（非特异性）2、对受体的激动或拮抗3、影响递质、激素、自身活性物质的合成和释放4、影