地中海贫血-ABCD-1

地中海贫血Thalassemia高举李强四川大学华西第二医院儿科溶血性贫血简介溶血性贫血：由于RBC内在缺陷(膜、酶缺陷及血红蛋白合成障碍）或RBC外在因素（免疫、物理、化学因素）导致的RBC在体内破坏加速、寿命缩短所致的贫血。溶血性贫血的分类根据溶血的部位划分血管内溶血血管外溶血根据导致溶血的原因划分红细胞内在缺陷所致的溶血红细胞外在缺陷所致的溶血根据溶血发生的速度划分急性溶血慢性溶血溶血性贫血的诊断第一步：有没有溶血红细胞破坏的证据（1）红细胞和血红蛋白（2）血浆游离血红蛋白（3）血清结合珠蛋白（4）尿血红蛋白+（5）血清总胆红素，以间接胆红素为主（6）尿胆元阳性+（7）血乳酸脱氢酶（8）外周血涂片破碎和畸形红细胞（9）红细胞寿命缩短红细胞代偿性增生的证据（1）外周血网织红细胞（2）外周血涂片出现有核红细胞（3）骨髓呈增生性贫血骨髓象（4）骨骼改变（长期慢性溶血）第二步：抗人球蛋白实验（Coomb’sTest)Coomb’sTest阴性：红细胞内在的缺陷：膜、酶、血红蛋白红细胞外在的缺陷：理化因素Coomb’sTest阳性：红细胞外在因素免疫性溶血性贫血第三步：选择特异性检查明确诊断膜缺陷：红细胞形态、渗透脆性实验酶缺陷：特异酶活性测定Hb合成障碍：Hb电泳地中海贫血Thalassemia一、定义地中海贫血（海洋性贫血、珠蛋白生成障碍性贫血）：由于遗传性珠蛋白基因缺陷（突变、缺失等）引起一种或多种珠蛋白肽链生物合成减少或完全不能合成，因而珠蛋白肽链间的正常平衡不能维持，同时正常成人型Hb（HbA：22）合成降低的一种遗传性血红蛋白病。二、历史回顾1925年，意大利医生Cooley首次报道5例具有严重贫血、脾脏肿大、异常的骨骼病变以及外周血出现大量幼稚红细胞的小儿病例,由于所有病人均来自地中海之滨的意大利和希腊，Cooley将其称之为“地中海贫血”（mediterraneananemia）。1932年，Whipple和Brasford借用希腊语thalassa（,意为“海洋”）将地中海贫血定义为海洋性贫血（Thalassemia）。1940年，美国血液学家Wintrobe报道Cooley贫血患者的家族中存在轻型地中海贫血的患者，指出地中海贫血系常染色体不完全性显性遗传，有纯合子与杂合子之分。在我国，长期以来多数学者一直将海洋性贫血的原文Thalassemia译为“地中海贫血”.三、地中海贫血的分布地中海沿岸国家：如意大利、希腊、塞浦路斯。非洲：主要在北非国家，阿尔及利亚及利比亚北部、埃及、苏丹和索马里北部亚洲：中东国家（沙特阿拉伯、伊朗、伊拉克）、中国、东南亚各国（印度、巴基斯坦、泰国、印度尼西亚、马来西亚等）。中国：长江以南省份，尤其以广东、广西、海南、四川、云南、台湾等省份为多发。不同种族的人群中地中海贫血基因频率及发病率：在意大利卡拉布里奇地区、西西里岛人群中，-地中海贫血杂合子约为10%。意大利撒丁岛地贫基因携带率约为1/8，夫妇双方均为携带者机率1/64，重型地贫发生率为1/258。希腊7.0%,塞浦路斯15.0%。东南亚：印度3.7%，巴基斯坦4.0%，泰国4.8%。中国：云南4.8%、四川2.37%,贵州2.21%,福建1.83%，广西1.52%、广东：1.08%。四、Hb的结构和功能结构：Hb=血红素+珠蛋白血红素=原卟啉+Fe++珠蛋白=1对类肽链+1对非类肽链每一条珠蛋白肽链结合一个血红素分子，构成一个血红蛋白单体，血红蛋白是由两种（类和非类）共4个血红蛋白单体构成的四聚体。只有由两条类肽链和两条非链组成的四聚体才是最稳定的。功能：携带O2和CO2血红蛋白结构示意图珠蛋白肽链基因人类及各种动物的Hb其血红素部分都是相同的，不同的只是珠蛋白。珠蛋白肽链可分为两大类：类肽链:基因定位于16号染色体、非类肽链：基因定位于11号染色体，，，血红蛋白种类：成人Hb：HbA：22HbA2：22胎儿Hb：HbF：22胚胎Hb:Gower1：22Gower2：22Potland：22-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.正常人血红蛋白组成的演变血红蛋白肽链组成合成部位出现时间胚胎HbGower122卵黄囊胚胎5~6周HbGower222卵黄囊胚胎4~13周HbPotland22卵黄囊胚胎5~6周胎儿HbF22肝胎儿全程~生后25周成人HbA22骨髓胚胎9周以后~终生HbA222骨髓出生后22五、地中海贫血的分型、和肽链见于成人正常的HbHbA（22）；HbA2（22）根据肽链合成障碍的不同，将地中海贫血分为-地贫；-地贫；-地贫；-地贫.基因缺陷-地贫主要由基因的缺失（deletion）引起地贫则主要由基因的点突变所致。六、地中海贫血的病理生理一种或多种珠蛋白基因缺陷一种或多种珠蛋白肽链合成减少或缺如其他类型珠蛋白肽链相对过多珠蛋白肽链合成间的平衡异常正常Hb的生物合成降低--贫血过剩的珠蛋白肽链沉积于RBC，RBC被破坏–无效造血和溶血骨髓造血代偿性增强，肠道铁吸收增加，输血--继发性铁负荷增多症-地中海贫血定义：-珠蛋白基因缺失导致链合成障碍(减少或缺如)所致的遗传性溶血性贫血。分型：根据珠蛋白基因缺失程度的不同，分成4种类型：HbBart’s胎儿水肿综合征HbH病标准型地中海贫血静止型地中海贫血分子生物学特征珠蛋白基因位于16号染色体上。每条16号染色体上有2个珠蛋白基因，一对16号染色体上有4个珠蛋白基因。0地贫：一条染色体上2个基因都缺失。+地贫：一条染色体上只1个基因缺失，另1个正常。-地中海贫血基因型链基因示意基因型基因型描述疾病状态/0/0地中海贫血纯合子HbBart’s胎儿水肿/0地贫/+地贫杂合子HbH病/0地中海贫血杂合子标准型地中海贫血/+地中海贫血纯合子标准型地中海贫血/+地中海贫血杂合子静止型地中海贫血/正常无-地贫病理生理珠蛋白基因缺陷珠蛋白肽链合成减少或缺如胎儿期：肽链相对过多HbBarts(4)与非肽链合成之间的平衡异常，过剩的非肽链形成异常Hb正常Hb生物合成降低HbH沉积于RBC形成包涵体溶血生后：链相对过多HbH（4）宫内缺氧、水肿、死胎造血代偿性增强，肝脾肿大、骨骼病变贫血肠道铁吸收增加，输血--继发性铁负荷增多症临床表现HbBart’s胎儿水肿（重型地贫）发病机理•缺失4个肽链基因，链完全不能合成。•胎儿期合成的链因缺乏链，不能形成HbF(22)，大量的链聚合成HbBart’s(4)。•HbBart’s与氧亲和力高，造成胎儿组织严重缺氧。•HbBart’s结构不稳定，以致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血，胎儿发育不良。临床表现•早产、死产或生后不久死亡。•严重贫血（苍白）、可有黄疸，肝、脾肿大。•心脏扩大，水肿、胸腔、心包、腹腔积液。•低体重、发育不良。实验室检查•小细胞低色素贫血，有核红细胞和网织红细胞明显升高•红细胞渗透脆性明显降低•Hb电泳：大量Hbbrat’s、少量HbH,无HbA、HbF-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.HbH病（中间型）发病机理•3个肽链基因缺失或缺陷，仅有少量链合成。•胎儿期少量链与链形成HbF(22)，故能存活至出生。•出生后随年龄增长，链合成迅速增加，由于链合成不足，仅有少量的HbA(22),过剩的链聚合成HbH(4).•HbH与氧亲和力高，失去运氧功能，导致组织缺氧。•HbH结构不稳定，易变性形成包涵体，红细胞变僵硬，变形能力差，不能通过脾窦，致红细胞寿命缩短，发生溶血性贫血。临床表现•出生时一般无明显症状，肝脾不肿大，但红细胞形态异常.•多在婴儿期以后出现溶血性贫血，一般为轻~中度贫血，肝、脾肿大，以脾大为主。•可出现黄疸，胆结石。•继发感染或服用氧化性药物可使溶血性贫血加重。•年龄较大患者可以出现类似-地贫的特殊面容。实验室检查•血象：小细胞低色素贫血，网织红细胞升高•骨髓象：增生性贫血骨髓象•红细胞渗透脆性降低•Heinz小体（变性珠蛋白小体）（+）异丙醇试验（+）。•Hb电泳：初生：HbBart’s约25%，HbH很少随年龄增长：HbBart’s，HbH。年长儿：HbBart’s微量，HbH0.024~0.44-6m-3mBirth3m6m201008060400Relativeratesofsynthesisofdifferentglobinchainsduringembryonic,fetalandneonatallife.标准型地中海贫血（Standardthalassemia)发病机理2个肽链基因缺失（0地中海贫血杂合子，+地中海贫血纯合子），链合成仍有相当数量。临床表现临床无症状或症状轻微，无或仅有轻度贫血和血常规改变，易误诊为低色素性营养性贫血。实验室检查•红细胞小细胞低色素、渗透脆性降低•变性珠蛋白小体阳性•脐血Bart’s含量（0.034~0.14))，生后6月时完全消失。HbA2和HbF正常或稍低静止型地中海贫血（Silentthalassemia）发病机理只缺乏1个肽链基因,链合成轻微受影响。临床表现没有任何临床症状及血常规改变，仅在进行家系调查或脐带血的血红蛋白普查中才发现（脐血中有少量1~3%HbBart’s)。地中海贫血分子生物学特征0地贫：基因突变导致链完全不能合成。+地贫：基因突变导致链部分不能合成。点突变编码区的移码突变、起始密码突变：形成无功能mRNA，不能合成正常链，产生0地贫。非编码区突变：影响mRNA的剪切加工过程，形成异常mRNA,不能合成正常链或合成减少，导致0或+地贫。影响转录的突变：使转录速率降低，mRNA生成减少，产生+地贫。珠蛋白基因缺失珠蛋白基因缺失，产生0地贫。由于、、基因连锁在一起，根据基因缺失长短的不同，产生、地贫。基因的突变已发现有100多种，国内已报道28种，常见有6种：41-42（-TCTT）：占45%，缺失4个硷基，造成框架突变，使终止密码提前出现，几乎无-链合成（0地贫）IVS-II654（CT）：约占24%，内含子II中654位点CT硷基替换，导致潜在拼接位点活化，mRNA加工异常，不能翻译成正常的链（0地贫）。17（AT）：约占14%，导致终止密码TAG形成，链不能合成（0地贫）。TATA盒-28（AT）：约9%，突变位于起始位点上游的启动子TATA盒，使转录效率降低，mRNA生成量减少（β+地贫）。71-72（+A）：约2%，在71和72位插入1个硷基A，造成阅读框架改变，mRNA不能翻译为正常链（0地贫）。26（GA）：占2%，链26密码子由G变A（HbE），影响了mRNA加工，EmRNA合成减少，链减少（β+地贫）。地中海贫血基因型基因型基因型描述疾病0/00地贫纯合子重型地贫0/+0地贫和+地贫双重杂合子重型地贫+/++地贫纯合子中间型地贫0/0地贫杂合子