19 阿片类镇痛药、药物依赖性(2009)

LOGO1阿片类镇痛药、药物依赖性与药物滥用同济医学院药理学系王芳第19章2概述疼痛是一种因组织损伤或潜在的组织损伤而产生的痛苦感觉，常伴有不愉快的情绪甚或心血管和呼吸方面的变化。躯体痛内脏痛神经性疼痛（somaticpain)：身体表面或深层组织的痛觉感受器受到各类伤害性刺激所致，对机械性、化学性、炎症性、温度性刺激均敏感。急性锐痛：由Aδ-类纤维传导慢性钝痛：由无髓鞘的C-类纤维传导，ReleasesubstanceP,prostaglandins,bradykininserotonin,histamine.（visceralpain)：由于内脏器官、体腔壁浆膜及盆腔器官组织的痛觉感受器收到炎症、压力、摩擦或牵拉等刺激所致(Neuropathicpain)：因神经损伤或肿瘤压迫、浸润所致，呈发作性或持续性，一般镇痛药无效。3疼痛的感觉传入4Tcell（脊髓后角上行的脑传递细胞）Gcell（脊髓后角胶质细胞，释放抑制性递质）5与疼痛传导有关的神经递质和调质神经肽类:P物质（SP）、神经激肽（NKA、NKB）——释放后扩散并同时持续影响多个神经元的兴奋性，使疼痛信号扩散——作用缓慢而持久：慢递质经典递质类：Glutamate——释放后局限于该突触间隙内，作用于受体，将痛觉信号传递给下一级神经元——作用快而短暂：快递质6麻醉性镇痛药镇痛药非麻醉性镇痛药不影响意识和其他感觉，选择性地缓解或消除疼痛及伴有的不愉快情绪（恐惧、紧张、不安等）7镇痛药麻醉性镇痛药（narcoticanalgesics）1又称阿片类镇痛药（opioidanalgesics），成瘾性镇痛药（addictiveanalgesics）通过激动CNS特定部位的阿片受体而产生镇痛作用，缓解疼痛引起的不愉快情绪的药物。易产生药物依赖性（dependence）或成瘾性——药物滥用、停药综合征遵守有关法规8麻醉药品的管理和使用：国际三大公约：《1961年麻醉品单一公约》《1971年精神药物公约》《1988年联合国禁止非法贩运麻醉药品和精神药物公约》国内三大法规：《中华人民共和国药品管理法（2001）》《麻醉药品管理办法（1987）》《精神药品管理办法（1988）》9镇痛药非麻醉性镇痛药2作用部位不在中枢，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛（如头痛、牙痛等），同时具有解热、抗炎作用—解热镇痛抗炎药10History——opioidreceptor1962年，邹刚等在脑室内注射微量（10μg）吗啡，确定吗啡的镇痛部位：丘脑第三脑室周围及导水管周围灰质。1973年，Terenius、Snyder和Simon分别证实体内阿片受体的存在。同年用放射性标记方法证实：大鼠脑内有可饱和的、立体特异性阿片类药物结合部位。有特异性拮抗剂纳洛酮。11History——opioidreceptor1975年Hughes和Kosterlitz在人和动物体内找到内源性吗啡样物质—脑啡肽（enkephalin）等，具有吗啡样镇痛作用，且可被吗啡拮抗药所阻断——为吗啡的受体学说奠定基础。1992年，阿片受体分子首次克隆成功——阿片类药物通过受体产生药效获得充分证据。1994年，Bunzow和Mollereauetal克隆出阿片受体样受体，又称孤儿阿片受体1995年，克隆出孤儿阿片受体内源性配体——孤啡肽（痛敏肽）1213阿片受体μ1、μ2基因：MORμ受体δ1、δ2基因：DORδ受体κ1、κ2、κ3基因：KORκ受体孤儿阿片受体14吗啡及其相关受体激动药阿片受体部分激动药和激动－拮抗药其他镇痛药阿片类镇痛药分类15Papaversomniferum罂粟Theword“morphine”camefromMorpheus,theGreekgodofdreams.16Thebeautiful,usefulbut“terrible”flower17吗啡（morphine）18药理作用——中枢神经系统镇痛（Analgesia）吗啡选择性激活脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质的阿片受体，产生强大的镇痛作用。对多种疼痛有效（钝痛锐痛神经性疼痛）19药理作用——中枢神经系统镇静（sedation）、致欣快作用激活边缘系统和蓝斑核的阿片受体，中脑边缘叶的中脑腹侧背盖区——伏隔核多巴胺能神经通路与阿片受体/肽系统相互作用改善疼痛引起的情绪反应欣快症（euphoria）——镇痛效果好、强迫用药20药理作用——中枢神经系统抑制呼吸（Respiratorydepression）降低脑干呼吸中枢对血液CO2张力的敏感性，抑制脑桥呼吸调整中枢减慢呼吸频率（3-4次/分），降低潮气量，减少每分通气量——急性中毒致死剂量依赖性与给药途径有关（iv，im）不影响延髓心血管中枢21药理作用——中枢神经系统镇咳（Coughsuppression）激动延脑孤束核阿片受体抑制延髓镇咳中枢，使咳嗽反射减轻或消失缩瞳（Miosis）•兴奋支配瞳孔副交感神经——收缩瞳孔括约肌•针尖样瞳孔——中毒特征22药理作用——中枢神经系统其他兴奋延髓CTZ——恶心、呕吐抑制下丘脑释放:促性腺释放激素（GnRH）促肾上腺皮质激素释放因子（CRH）23药理作用——平滑肌胃肠道平滑肌——便秘减慢胃蠕动——胃排空延迟提高胃窦部及十二指肠上部张力——食物反流提高小肠及大肠平滑肌张力，减弱推进性蠕动提高回盲瓣及肛门括约肌张力胆道括约肌：收缩——胆绞痛支气管平滑肌：收缩（大剂量）子宫平滑肌：降低张力、收缩频率、幅度——延长产程膀胱平滑肌——尿潴留24药理作用——心血管系统扩张阻力血管及容量血管，引起体位性低血压——抑制延脑血管运动中枢、促组胺释放和扩张外周血管间接扩张脑血管使颅内压升高——抑制呼吸，CO2潴留使脑血管扩张25药理作用——免疫系统抑制免疫系统和HIV诱导的免疫反应吗啡吸食者易感HIV病毒Inhibitionofimmunefunction,relatingtothesusceptibilityofdrugabusertoAIDSvirus.26阿片受体分布丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质密度较高---痛觉的感受和整合边缘系统及蓝斑核密度最高---情绪、精神活动中脑盖前核——缩瞳延脑的孤束核——咳嗽反射脑干极后区——恶心呕吐迷走神经背核、肠肌也有阿片受体存在27作用机制脑啡肽作用于感觉神经突触前、后膜阿片受体，通过G蛋白偶联，抑制AC、促进K+外流、减少Ca2+内流，从而抑制突触前神经递质释放，使突触后膜超极化，减弱痛觉信号传递，产生镇痛作用阿片类药物作用于脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质，模拟内源性阿片肽而发挥镇痛作用;作用于边缘系统和蓝斑的阿片受体，减缓疼痛所引起的不愉快、焦虑等情绪和致欣快。28体内过程注射给药血流丰富组织中浓度高，组织滞留时间短代谢产物活性更强经肾排泄，易致蓄积效应可分泌于乳汁，通过胎盘屏障29临床应用镇痛各种原因引起的疼痛;因易成瘾，仅用于其他镇痛药无效急性锐痛，晚期癌症疼痛、内脏绞痛（＋阿托品），心肌梗死引起的剧痛对神经压迫性疼痛疗效差镇痛效果与个体敏感性差异有关30Beforeusingopioiddrugs,youhavetoconsiderthefollowingquestions:(1)Isanalgesianeeded?(2)Willthedrugobscureoralterthesignsandsymptomsoftheunderlyingdisorder?(3)Maythedrugworsenthepatient’scondition?Suchasincreasingcerebrospinalfluidpressureorproducingrespiratorydepression(4)Dothedrug’sadverseeffectsimposeasignificanthazard?(5)Isthereanypossibledruginteraction？(6)Aretoleranceanddrugdependencelikelytodevelop?31临床应用心源性哮喘左心衰竭突发急性肺水肿所致呼吸困难;32机制：①吗啡扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负荷②镇静作用，消除患者焦虑恐惧情绪。③抑制呼吸，降低呼吸中枢对二氧化碳的敏感性，使呼吸由浅快变深慢。33临床应用止泻对症治疗——急、慢性消耗性腹泻症状伴细菌感染，阿片酊/复方樟脑酊＋抗生素34不良反应治疗量：恶心、呕吐、呼吸抑制、排尿困难、胆绞痛、免疫抑制用量过大，急性中毒:昏迷、针尖样瞳孔、深度呼吸抑制、血压下降、体温下降、少尿，呼吸麻痹。抢救：人工呼吸、给氧、静脉注射纳洛酮35不良反应耐受性（tolerance）和依赖性耐受性：长期用药（2-3周）后，CNS对药物敏感性降低，需要增加剂量达到原来的药效机制：•孤啡肽生成增加，拮抗阿片类药物作用•血脑屏障P－糖蛋白表达增加36依赖性身体依赖性（physicaldependence）机体对药物产生的适应性改变，一旦停药产生难以忍受的不适感，如兴奋、失眠流泪、流涕、出汗、震颤、呕吐、腹泻、甚至虚脱、意识丧失等——戒断症状（withdrawalsyndrome）精神依赖性（psychicdependence）药物对CNS作用所产生的一种精神活动，迫使患者继续需求药物的一种病态心理。37依赖性细胞水平发生机制：阿片受体去敏感（desensitization）受体内陷（internalization）受体下调（downregulation）腺苷酸环化酶激活μ受体、D1受体38禁忌症分娩止痛（延长产程）、哺乳期妇女（抑制新生儿呼吸）支气管哮喘、肺心病颅脑损伤、肝功能严重减退新生儿和婴儿伴有休克、昏迷、严重肺部疾病或痰液过多39可待因（Codeine)作用与吗啡相似，但强度较弱镇痛作用为吗啡的1／10左右镇咳作用为吗啡的1／4左右呼吸抑制等作用较轻用于中等程度的疼痛和剧烈干咳40哌替啶（pethidine）度冷丁（dolantin）、麦啶（meperidine）【药理作用】镇痛（1／7－1／10）镇静、呼吸抑制、致欣快、扩管无便秘和尿潴留，中枢性镇咳不延长产程反复大量使用引起肌肉震颤、抽搐、惊厥41哌替啶（pethidine）【临床应用】镇痛：取代morphine，临产前2-4h禁用心源性哮喘麻醉前给药及人工冬眠42美沙酮（methadone）镇痛作用强度与morphine相当，持续时间较长，镇静、抑制呼吸等作用较弱，耐受性与成瘾性发生较慢（组织血液），戒断症状略轻。口服美沙酮后再注射吗啡不能引起原有的欣快感，亦不出现戒断症状，使吗啡成瘾性减弱适用于创伤、手术及晚期癌症等所致剧痛；吗啡、海洛因等成瘾的脱毒治疗43芬太尼（fentanyl）强效（吗啡80－100倍）速效（iv1min起效）麻醉辅助用药和静脉复合麻醉，或与氟哌利多合用——神经阻滞镇痛超短效镇痛药：舒芬太尼（sufentanil）：强效（吗啡1000倍）阿芬太尼（alfentanil）——心血管手术麻醉44阿片受体部分激动药和激动－拮抗药阿片受体部分激动药小剂量或单独使用时，激动某型阿片受体——镇痛，大剂量或与激动药合用时，可拮抗该受体。阿片受体混合型激动－拮抗药对某一亚型阿片受体起激动作用，而对另一亚型的阿片受体起拮抗作用45阿片受体部分激动药和激动－拮抗药特点：以镇痛作用为主呼吸抑制作用较弱成瘾性较小有拟精神失常等副作用46喷他佐辛（pentazocine，镇痛新）激动κ受体、轻度拮抗或部分激动μ受体镇痛（吗啡的1／3），呼吸抑制较轻（吗啡1/2)大剂量心率加快，血压升高（与提高血浆NA水平有关）成瘾性小，未列入麻醉药品，但仍为“精神药物”范围。大剂量引起烦躁、幻觉、梦魇等精神症状用于各种慢性疼痛，禁