药理学第二章

第二章药物代谢动力学第二章药物代谢动力学药物要产生特有的效应，必须在作用部位达到适当浓度。要达到适当浓度，与药物剂量及药动学有密切相关，它对药物的起效时间、效应强度、持续时间有很大影响。主要研究药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律(运用数学原理和方法研究药物在体内的量变)。第二章药物分子的跨膜转运1药物的体内过程2房室模型3药物消除动力学4第二章体内药物的药量时间关系5药物代谢动力学重要参数6药物剂量的设计与优化7第二章掌握药物代谢动力学的基本规律药物的被动转运与主动转运首关消除药物与血浆蛋白结合之特点及意义体液的pH和药物的解离度酶的诱导或抑制药物排泄的途径、特点、影响因素。肝肠循环一级消除动力学药物代谢动力学重要参数：消除半衰期（t1/2）、血浆清除率（CL）、表观分布容积（Vd）、生物利用度之概念之意义。第二章1.药物分子的跨膜转运药物的药动学，首先必须跨越多层生物膜，进行多次转运。转运：药物吸收、分布、代谢、排泄的过程。第二章1.药物分子的跨膜转运第二章生物膜生物膜，包括细胞膜和细胞的内膜系统，是由脂类、蛋白质和糖类组成。生物膜的分子结构，一般称为膜脂双分子层结构，即在膜的中间是双层脂类分子，两层脂类分子疏水性的尾部相对，亲水性的头部位于膜的外侧，与内外层的蛋白质以非共价键相连，活细胞的细胞膜处于流动状态，脂类和蛋白质可以在膜的平面上移动。第二章生物膜象一道半透膜屏障，控制着营养物质、内源性物质从细胞外液进入细胞，和代谢产物流出细胞，同时阻止外源性有害物质进入细胞，保持内环境的稳定。生物膜又如一个平台，在膜脂双分子层中，镶嵌了一些重要的功能性蛋白质，如酶、受体、转运蛋白、离子通道等，完成细胞的有关功能。第二章第二章药物通过细胞膜的方式滤过简单扩散载体转运1.药物分子的跨膜转运第二章1.药物分子的跨膜转运脂质扩散水性信道扩散载体转运细胞外细胞内第二章1.药物分子的跨膜转运（一）滤过药物分子借助于流体静压或渗透压随体液通过细胞膜的水性信道由细胞膜的一侧到达另一侧称为滤过。被动转运毛细血管上皮细胞间隙第二章[O2]o＞[O2]i[CO2]i＞[CO2]o第二章1.药物分子的跨膜转运（二）简单扩散非极性药物分子与其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过细胞膜称简单扩散，又称被动扩散大多数药物属于被动转运第二章1.药物分子的跨膜转运离子障分子状态药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子状态药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层。第二章(1)特点：不需要载体不消耗能量无饱和现象无竞争性抑制顺浓度梯度转运。1.药物分子的跨膜转运第二章(2)影扩散速度的因素：①膜两侧的药物浓度差。②药物的理化性质：分子量小、脂溶性大、极性小、非解离型的药物易通过生物膜转运，反之难跨膜转运。(离子障)1.药物分子的跨膜转运第二章第二章弱碱性药物在碱性环境中非解离型多，易扩散。在酸性环境中解离型多，不易扩散。易由碱侧入酸侧，平衡时酸侧药物浓度大于碱侧。弱酸性药物在酸性中非解离型多，易扩散。在碱性中解离型多，不易扩散。易由酸侧入碱侧，平衡时碱侧药物浓度大于酸侧。第二章第二章举例：(1)水杨酸(弱酸性)pKa=3.4,胃液pH=1.4血浆pH=7.4。药物经口服用：根据10pH–pKa=[A–]/[HA]胃中10（1.4–3.4）=[A–]/[HA][A–]/[HA]=10-2=1/100血中10（7.4–3.4）=[A–]/[HA][A–]/[HA]=104=10000/1胃中:在胃中酸性药物，[A–]少，[HA]多,药物易于从胃向血液转运。血中:在血中酸性药物，[A–]多，[HA]少,药物不易于从血液向胃中转运，所以吸收多。第二章第二章(2)苯巴比妥(弱酸性)pKa=7.4根据10pH–pKa=[A–]/[HA],当尿液为碱性时，pH值大于pKa,[A-]增多，即[解离型]多，重吸收减少，药物排泄加快,中毒时碱化尿液。第二章(3)药物分子跨膜转运还符合Fick定律:面积*通透系数通透量(单位时间分子数)=(C1-C2)*厚度(4)细胞膜两侧血流量也影响了药物的吸收1.药物分子的跨膜转运第二章1.药物分子的跨膜转运（三）载体转运跨膜蛋白在细胞膜的一侧与药物或生理性物质结合后，发生构型改变，在细胞膜的另一侧将结合的内源性物质或药物释出。特点：需要载体参与，故有饱和限速及竞争抑制。方式：主动转运、易化扩散第二章1.药物分子的跨膜转运主动转运（activetransport）特点：（1）药物逆浓度差转运（2）耗能（3）需要载体（4）有饱和限速及竞争性抑制第二章通道转运与钠-钾泵转运模式图第二章1.药物分子的跨膜转运易化扩散（facilitateddiffusion）特点：需要载体不消耗能量顺浓度梯度转运第二章②经载体的易化扩散：GL、AA第二章②经载体的易化扩散：GL、AA第二章（4）入胞和出胞出胞：指细胞把成块的内容物由细胞内排出的过程。主要见于细胞的分泌过程：如激素、神经递质、消化液的分泌。指细胞外的大分子物质或团块(如细菌、细胞碎片、液滴等）进入细胞的过程。分为：吞噬--转运物质为固体;吞饮--转运物质为液体;受体介导入胞—被转运物质与膜上的受体识别结合。入胞:第二章分泌物排出融合处出现裂口囊泡向质膜内侧移动膜性结构包被=分泌囊泡高尔基复合体粗面内质网合成蛋白性分泌物出胞：囊泡膜与质膜的某点接触并融合囊泡的膜成为细胞膜的组成部分第二章细胞膜上的受体对物质的“辨认”发生特异性结合=复合物复合物向膜表面的“有被小窝”移动“有被小窝”处的膜凹陷凹陷膜与细胞膜断离=囊泡囊泡与胞内体的膜性结构相融合第二章简单扩散滤过载体转运主动转运易化扩散第二章某人过量服用苯巴比妥（酸性药）中毒，有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出？问题第二章药物的体内吸收过程吸收分布代谢排泄2、药物的体内过程第二章2、药物的体内过程第二章2、药物的体内过程一、吸收定义：药物自给药部位进入血液循环的过程。静脉注射和静脉滴注直接进入血液，没有吸收过程。第二章（一）胃和小肠大部分药物是经过口服途径给药，也即消化道吸收的方式。消化道吸收实际上就是胃和小肠的吸收。胃是一个容积很大的器官，其粘膜面积较大，约为1m2，有丰富的血流灌注，血流量为150ml/min。对药物吸收十分有利。但胃液的酸性较强，pH在1－2左右，因此，弱酸性药物基本以非离子型存在，容易被吸收，而弱碱性药物在胃中大部分以离子型存在，不易吸收。常用的给药途径：消化道给药第二章(1)口服给药(Oralingestion)吸收部位停留时间长，经绒毛吸收面积大毛细血管壁孔道大，血流丰富pH5-8，对药物解离影响小主要在小肠。药物从胃肠道吸收后，都要经过门静脉进入肝，再进入血液循环。舌下给药或直肠给药，分别通过口腔、直肠和结肠的粘膜吸收第二章胃肠道各部位吸收面积(m2)口腔0.5-l.0直肠0.02胃0.1-0.2小肠100大肠0.04-0.07Fick扩散定律（Fick’sLawofDiffusion）流量(单位时间分子数)=面积通透系数厚度第二章影响因素：•药物的理化性质：脂溶性、解离度、分子量等。•药物剂型：如水剂、油剂、混悬剂、固体剂、缓释制剂、控释制剂。•药物制剂：药物崩解度、添加剂、稳定性、生物利用度等。第二章•首关消除（首关效应）：指口服给药后，部分药物在胃肠道、肠黏膜和肝脏被代谢灭活，使进入体循环的药量减少的现象。硝酸甘油、氯丙嗪、乙酰水杨酸、派醋甲酯、喷他佐辛、哌替啶、异丙肾上腺素、普萘洛尔、可乐定、利多卡因等都有明显的首过效应.第二章首过消除(Firstpasseliminaiton)代谢代谢粪作用部位检测部位肠壁门静脉药物经肝静脉入全身循环上腔静脉药物经肝门静脉入肝脏小肠吸收药物第二章•其他：胃肠内pH，药物在胃肠中相互作用、食物等对药物的影响。•吸收环境(胃肠方面)：①蠕动功能；②吸收表面积、血流量、病理状态等。第二章(3)舌下给药由舌下静脉，不经肝脏而直接进入体循环，适合经胃肠道吸收时易被破坏或有明显首过消除的药物。如硝酸甘油、异丙肾上腺素。(2)直肠给药经直肠给药仍避免不了首关消除。吸收不如口服。唯一优点是防止药物对上消化道的刺激性。第二章(4)注射给药特点是吸收迅速、完全。适用于在胃肠道易被破坏或不易吸收的药物（青霉素G、庆大霉素）；也适用于肝中首过消除明显的药物（硝酸甘油）。但有些药物注射后因为注射部位发生理化性质改变，导致吸收障碍和注射部位的不适或疼痛，吸收反而比口服的差（地西泮、地高辛、苯妥英钠）。第二章(5)吸入给药气体和挥发性药物经呼吸道直接由肺泡表面吸收，产生全身作用的给药方式，如吸入麻醉药（乙醚）等。第二章(6)经皮吸收仅脂溶性极强的有机溶剂和有机磷酸酯类。皮肤单薄部位（耳后、胸前区、臂内侧等）或有炎症病理改变的皮肤，经皮吸收增加。药物加入促皮吸收剂如氮酮等制成贴皮剂或软膏，经皮给药后都可达到局部或全身疗效。第二章二、分布(Distribution)药物吸收后从血液循环到达机体各个部位和组织的过程称为分布。药物作用快慢和强弱取决药物分布进入靶器官的速度和浓度，消除的快慢取决药物分布进入代谢和排泄器官（肝脏、肾脏）的速度。第二章游离型药物结合型药物代谢产物受体Freebound组织Freebound排泄血液第二章脂溶度局部pH和药物离解度毛细血管通透性组织通透性转运蛋白量血流量和组织大小血浆蛋白和组织结合Factorsmodulatingdrugdistribution第二章影响因素：1，与血浆蛋白结合结合形式的药物①不能跨膜转运；②不能被代谢或排泄；③暂时储存在血液中，无生物活性所以，结合率高，消除慢，维持时间长药物+蛋白质复合物无活性、贮存型、难进入组织第二章①药物与血浆蛋白结合的饱和性，结合可逆。②药物与血浆蛋白结合的竞争性抑制现象，联合用药或药物与内源性化合物发生竞争性置换。③疾病对药物与血浆蛋白结合的影响,如慢性肾炎、肝硬化、尿毒症等，可与药物结合的血浆蛋白含量下降，容易发生由于游离型药物增多而中毒。研究此规律，预测药物作用、毒性及药物间相互作用，对调整剂量、合理用药意义重大。第二章（二）、细胞膜屏障1.血脑屏障（BBB）：血管壁与神经胶质细胞形成的血浆与脑细胞外液间的屏障和由脉络膜丛形成的血浆与脑脊液间的屏障。具有保护脑组织生理屏障作用。分子大、极性高的药物不能通过，流脑时SD易通过。2.胎盘屏障：胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。几乎所有药物都能穿过胎盘屏障进入胎儿，只是程度和快慢不同。另外还有血-眼屏障、血-关节囊屏障第二章（三）、体液的pH和药物pKa药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素，一般弱碱性药物在细胞内浓度较高，弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。第二章（四）、其他因素(1)组织器官的血流量吸收的药物通过循环迅速向全身组织输送，首先向血流量大的器官分布，然后向血流量小的组织转移的现象，称为再分布。(2)药物与组织的亲和力如碘在甲状腺中浓度比血浆高1万倍。第二章定义：药物作为外源性活性物质在体内发生化学结构的改变。称生物转化又称药物代谢。代谢的场所：肝脏、肠、肾、肺。三、代谢第二章一、药物转化的方式、步骤第一步：药物氧化、还原、水解代谢产物（葡萄糖醛酸）结合第二步：药物或代谢物结合产物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）第二章代谢的结果：1、大多数药物灭活成为无活性的代谢产物；（灭活：药物经转化后活性降低或消失的现象）2、少数药物仍有药理活性；（活化：药物经转化后，由无活性转变为有活性的现象。）3、药物经代谢后水溶性和极性增加。第二章二、药物转化的酶系统1、专一性酶：专一性强，主要催化水溶性较大的药物。如AchE、MAO。2、肝药酶（非专一性酶）是混合功能氧化酶系统。主要存在于肝细胞内质网上，可促进多种脂溶性药物的转化，其中CYP450酶系统是促进药物转化的主要酶系统。第二章特点：●①选择性低。能同时催化数