药理学讲稿之第五章 传出神经系统药理概论

药理学讲稿------第五章传出神经系统药理概论1第五章传出神经系统药理概论（冷、热、触、痛觉）传入神经CNS传出神经效应器（产生运动和感觉）传入神经：药理研究不多，主要是局麻药，可阻止痛觉的传导，用于外科手术；传出神经：药物多，机理清楚，对于临床比较重要。运动神经系统：支配骨骼肌产生运动，无神经节，直接到骨骼肌，无节前节后之分；植物神经系统：也称自主神经系统，支配心肌、平滑肌、腺体，与很多活动有关，有神经节，根据其神经节离效应器的远近分为交感神经和副交感神经。交感神经：神经节离效应器远，节后纤维长，节前纤维短，分布广泛，几乎全身所有的内脏器官均受其支配；副交感神经：神经节离效应器近或在效应器里，故节后短，节前长，分布局限，（看图5-1和5-2）第一节传出神经突触的超微结构突触：上一级神经元与次一级神经以及神经元与效应器之间的结构。突触前膜：传出神经末梢邻近间隙的细胞膜；突触间障：前后膜之间的间隙；突触后膜：效应器或次一次神经元邻近间隙的细胞膜。运动终板：运动神经与骨骼肌的接头，实质上也是突触结构。第二节传出神经系统的递质一、递质：当神经冲动达到神经末梢时，在突触部位从神经末梢释放出的化学传递物，称为递质，作用于次一级神经元或效应器上受体，发生效应，完成冲动传递。1、递质学说的发展：任何事物的发展都是有个过程，很多学说开始之时只是一个假设。（1）Loewi在1921年通过蛙心灌流实验证明递质的确是存在的（见P41图5-3）；电剌激迷走神经甲蛙心（心率↓）灌注液乙蛙心（心率↓）证明：甲蛙心迷走神经受到剌激时产生了一种物质，这种物质能抑制心跳，所以将这种物质灌注乙蛙心，乙蛙心也受到抑制；（2）1922年，Dale证明这种物质是乙酰胆碱；（3）1946年，VonEuler用同类似的方法证明心脏交感兴奋会释放NA这种递质，与Ach相反NA可使心率加快；（4）1946年，VonEuler用同类似的方法证明心脏交感末梢贮存有NA颗粒，电剌激时可释放出来，使心脏活动↑。二、传出神经按递质分类：根据其所释放的递质的不同分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。1、胆碱能神经：能合成和释放Ach，包括：（1）全部的交感和副交感的节前纤维；（2）运动神经；（3）副交感神经的节后纤维；（4）极少数交感神经的节后纤维；药理学讲稿------第五章传出神经系统药理概论22、去甲肾上腺素能神经：能合成和释放NA，几乎全部的交感神经的节后纤维。此外还有多巴胺能神经（肾）、嘌呤能神经（肠）及肽能神经（结肠）。3、递质的合成、贮存、释放与消除（看图5-3和5-4）传出神经递质主要有两种：乙酰胆碱和去甲肾上腺素。乙酰胆碱（Ach）去甲肾上腺素（NA）（1）合成：胆碱能神经末梢合成去甲肾上腺素能神经细胞体内乙酰辅酶A+胆碱CHATAch酪氨酸酪氨酸羟化酶多巴多巴胺脱羧酶多巴胺多巴胺β羟化酶NA（2）贮存：与囊泡蛋白、ATP共同存在于囊泡内——神经末梢近突触前膜处（3）释放：胞裂外排——当神经冲动传到末梢时，产生去极化，Ca2+内流，靠近突触前膜的囊泡膜与突触前膜融合，囊泡破坏，乙酰胆碱或NA释放出来。（4）消除：AchACHE胆碱+乙酸重摄取（包括摄取1和摄取2两种）胆碱被神经末梢重摄取合成摄取1：突触前膜上的胺泵逆浓度梯度主动转运乙酰胆碱75-95%释放到突触间隙的NA神经末梢的囊泡贮存起来以下次再释放，发生于神经组织，贮存者被MAO破坏。摄取2：发生于非神经组织，如心肌、平滑肌，在这些组织被摄取后，被组织细胞内的COMT（儿茶酚氧位甲基转移酶）和MAO破坏，生成VMA排出体外。第三节传出神经系统的受体受体：受体是处于细胞膜中的一种特殊蛋白质，它能选择性地与相应的递质或药物结合，从而产生一系列效应，受体的命名常根据能与之选择性结合的药物或递质而定。一、胆碱受体：能和乙酰胆碱结合的受体毒蕈碱型胆碱受体（M受体）：副交感神经节后纤维支配的效应器上的胆碱受体，对毒蕈碱（Muscarine）敏感，分为三种亚型，均能被阿托品阻断；M1：分布于中枢神元、交感神经节后纤维和某些突触前膜，被哌仑西平阻断；M2：主要分布于心脏；M3：主要分布于血管平滑肌和腺体细胞。烟碱型胆碱受体：位于神经节细胞膜和骨骼肌细胞膜上的胆碱受体对烟碱（Nicotine）敏感，分为N1和N2两种亚型；N1：位于神经节细胞膜上，被六烃季胺阻断；N2：位于骨骼肌细胞膜上，被筒箭毒碱阻断。二、肾上腺素受体：能与肾上腺素或去甲肾上腺素结合的受体，根据它们的激动剂和阻断剂的不同分为α受体和β受体两种。α受体：位于皮肤粘膜、内脏、骨骼肌血管、虹膜、腺体等，根据激动剂和阻断剂的不同α1受体：去氧肾上腺素激动，哌唑嗪阻断；α2受体：可乐定激动，育亨宾阻断；药理学讲稿------第五章传出神经系统药理概论3突触前膜和突触后膜上均有α1受体和α2受体，突触前膜上的α2受体激动——负反馈——NA释放减少。β受体：主要位于心脏、血管平滑肌和内脏平滑肌上β1受体：位于心脏——多巴酚丁胺激动——心得安阻断；β2受体：位于血管和内脏平滑肌——异丙肾上腺素激动——心得安阻断。三、多巴胺受体：能与多巴胺特异性结合，D受体中枢D受体外周D受体：D1受体——肾血管平滑肌；D2受体——突触前膜和平滑肌细胞上。四、突触前膜受体和突触后膜受体：突触后膜受体：与递质或药物结合产生相应的效应；突触前膜受体：通过正反馈或副反馈来调控递质的释放去甲肾上腺素能神经神经末梢——NA——受体当NA浓度过高——突触前膜的α2和M受体激动——负反馈——NA释放减少；当NA浓度过低——突触前膜的β2和N受体激动——正反馈——NA释放增加；反馈调节有三种形式：自身反馈调节突触间反馈调节跨膜调节五、同一组织中多种受体共存同一组织中紧上腺素受体与胆碱受体共存，如胃肠道平滑肌；同一组织中存在着受体的不同亚型，如心脏。第四节传出神经系统受体的生物效应生理功能是受体与递质作用时产生的生理效应。传出神经系统的药物繁多，但其作用不外于是两个方面，与递质的作用相似的拟似作用和与递质的作用相反的拮抗作用，所谓的拟似作用是和生理效应相似，所谓的拮抗作用是和生理效应相反，所以在介绍药物的作用之前要先介绍传出神经的生理效应。去甲肾上腺素能神经兴奋——心脏兴奋、皮肤粘膜和内脏血管收缩、血压升高、支气管和胃肠道平滑肌抑制、瞳孔扩大——适应环境的急骤变化；胆碱能神经兴奋——心脏抑制、血管扩张、血压下降、支气管和胃肠道平滑肌收缩、瞳孔缩小——进行休整和积蓄能量；人体的大部分器官接受支甲肾上腺素能神经和胆碱能神经的双重支配，且互相协调，使机体处于一个相对平衡的状态，具体的各部分的效应见表5-1（非常重要）。表5-1特点（重点讲述）：1、从受体的支配来看，胆碱能神经N1受体——神经节和肾上腺髓质，N2——骨骼肌；其余各处为M受体；肾上腺素能神经：β1受体——心脏；β2受体——内脏、骨骼肌和冠状血管、支气管平滑肌、胃肠道、膀胱、子宫平滑肌、睫状肌、唾液腺；药理学讲稿------第五章传出神经系统药理概论4α受体——皮肤、粘膜、内脏、骨骼肌血管、括约肌、子宫平滑肌、虹膜辐射肌、汗腺、唾液腺；2、从效应来看：N1受体兴奋——神经节和肾上腺髓质兴奋——交感和副交感兴奋；N2兴奋——骨骼肌收缩；M受体——抑制状态——心率、血压↓，平滑肌收缩等；β1受体——心脏兴奋——收缩力、心率、传导↑；β2受体——内脏、骨骼肌和冠状血管扩张、支气管平滑肌、胃肠道、膀胱、子宫平滑肌舒张、远视、唾液腺分泌；α受体——皮肤、粘膜、内脏、骨骼肌血管收缩、括约肌、子宫平滑肌收缩、近视、汗腺、唾液腺分泌；第五节传出神经递质效应的分子机制递质或药物+受体——效应，从生化过程来讲，这种效应不是一步实现的，而是通过一系列的反应，一步一步地放大，最终产生效应。1、受体与离子通道的偶联：在细胞膜上存在有很多的离子通道，如K+通道、钠通道、钙通道等，这些离子通道有的是受受体操纵的，如钙通道多巴酚丁胺——激动β1受体——钙通道开放——钙离子内流——心肌细胞内钙↑——心肌收缩力↑。2、受体与酶的偶联：与G蛋白偶联的受体可通过腺苷酸环化酶（AC）和磷脂酶C（PLC）产生效应。第六节传出神经系统药物的作用方式和分类传出神经系统药物种类繁多，但它们的药理作用的共性不外乎是影响传出神经系统的功能，这种影响包括两个方面，一是影响受体，二是影响递质。一、药的的作用方式：（一）直接作用于受体：药物可直接与胆碱受体或去甲肾上腺素受体结合，这种结合可产生两种不同的结果：激动作用（拟似）——产生与递质相似的作用——激动药或拟似药——NA、AD、ISP；拮抗作用（阻断）——阻碣递质与受体结合，妨碍冲动的传递，产生与递质相反的作用—阻断药或拮抗药——心得安、阿托品；（二）影响递质：1、影响递质的合成：直接影响递质合成的药物较少，密胆碱影响乙酰胆碱的合成，α-甲基酪氨酸影响NA的合成——无临床应用价值——药理实验工具药；2、影响递质的转化：AchACHE胆碱+乙酸NAMAOVMA胆碱酯酶抑制剂（新斯的明、毒扁豆碱）—ACHE↓——Ach↑——效应3、影响递质的转动和贮存：（1）影响递质的释放：Ach和NA从囊泡中释放出来才有发挥作用，有的药物可影响释放麻黄素——促进NA释放——拟肾上腺素作用；药理学讲稿------第五章传出神经系统药理概论5氨甲酰胆碱——促进Ach释放——拟胆碱作用；胍乙啶——抑制NA释放——抗NA作用；（2）影响递质的贮存：利血平——抑制囊泡对NA的再摄取，使NA耗竭多，贮存少——抗NA作用；二、传出神经系统药物的分类：根据传出神经系统药物的作用性质（激动或拮抗）和对不同类型受体的选择性将其分类如下：拟似药拮抗药（一）胆碱受体激动药（一）胆碱受体阻断药1、M、N受体激动药（氨甲酰胆碱）1、M受体阻断药2、M受体激动药（毛果芸香碱）（1）非选择性M受体阻断药（阿托品）3、N受体激动药（烟碱）（2）M1受体阻断药（哌仑西平）（二）抗胆碱酯酶药（新斯的明）2、N受体阻断药（三）肾上腺素受体激动药（1）N1受体阻断药（六甲双胺）1、α受体激动药（2）N2胺体阻断药（琥珀胆碱）（1）α1受体、α2受体激动药（NA）（二）胆碱酯酶复活药（解磷定）（2）α1受体激动药（去氧肾上腺素）（三）肾上腺素受体阻断药（3）α2受体激动药（可乐定）1、α受体阻断药2、α、β受体激动药（AD）（1）α1受体、α2受体阻断药3、β受体激动药短效类（酚妥拉明）（1）β1、β2受体激动药（ISO）长效类（酚苄明）（2）β1受体激动药（多巴酚丁胺）（2）α1受体阻断药（哌唑嗪）（3）β2受体激动药（沙丁胺醇）（3）α2受体阻断药（育亨宾）2、β受体阻断药：1A、1B、2A、2B、3类课后练习题(一)单项选择题1.与毒蕈碱结合的胆碱受体是()A.α受体B.β受体C.M受体D.N受体2.下列关于β受体效应的描述，哪项是正确的()A.心脏收缩加强与血管收缩均属于β1效应B.心脏收缩加强与血管扩张均属于β2效应C.心脏收缩加强与血管扩张均属于β1效应D.血管与支气管平滑肌扩张均属于β2效应3.N1受体分布于()A.运动神经支配的效应器B.交感和副交感神经节前纤维支配的神经节C.副交感神经节后纤维支配的效应器D.副交感神经节前纤维支配的效应器4.外周胆碱能神经合成与释放的递质是()A.烟碱B.乙酰胆碱C.胆碱D.琥珀胆碱5.外周肾上腺素能神经合成与释放的递质是()A.肾上腺素B.去甲肾上腺素C.异丙肾上腺素D.多巴胺药理学讲稿------第五章传出神经系统药理概论66.骨骼肌血管平滑肌上具有()A.α、β和M受体B.α、β受体，无M受体C.无α、β受体，有M受体D.有α受体，无β和M受体7.激动外周M受体可引起()A.支气管平滑肌松驰B.瞳孔扩大C.皮肤粘膜血管舒张D.睫状肌松驰8.外周多巴胺受体主要分布于()A.皮肤和骨骼肌血管B.肾脏、肠系膜血管C.汗腺和唾液腺D.心脏传导系统9.β受体的阻断药是()A.新斯的明B.哌唑嗪C.普萘洛尔D.毛果芸香碱10.合成多巴胺和去甲肾上腺素的初始原料为