第十章 肾上腺素受体激动药

分类：1.按化学结构分儿茶酚非儿茶酚苯环3，4位有羟基，属于儿茶酚2.按对受体亚型选择性分:a，ab，b受体激动剂第一节构效关系及分类1概述：Adr受体激动药拟交感胺类儿茶酚胺：①口服不能产生吸收作用；②作用维持时间短，易被COMT灭活③不易通过血脑屏障。非儿茶酚胺：去一个羟基，外周作用减弱，作用时间延长，口服可增加利用度，去二个羟基，外周作用减弱，中枢作用增加。如：麻黄碱(1)儿茶酚胺和非儿茶酚胺(2)α位-H被-CH3取代：易被摄取1摄取，阻碍MAO氧化，递质释放增加，如：间羟胺、麻黄碱(3)氨基(-NH-)的氢原子被不同基团取代：取代基团从甲基到叔丁基，对α作用减弱，对β受体作用增强。2.按对受体亚型选择性分为三类去甲肾上腺素肾上腺素异丙肾上腺素aβ去甲肾上腺素（Noradrenaline,NA；Norepinephrine，NE）体内来源：N末梢、肾上腺髓质。药用品，人工合成，不稳定遇光或碱、氧化变成粉红色，药用为重酒石酸盐。第二节α肾上腺素受体激动药【药物作用和作用机制】主要激动α受体，对β1受体作用较弱，对β2受体只有微弱的激动作用。1.给药方法：只宜静脉滴注法给药，为什么？【体内过程】①口服收缩胃黏膜，在碱性肠液易分解。②皮下注射收缩血管，发生组织坏死。③静脉推注，引起BP急剧升高，心律紊乱2.分布：心、肾上腺髓质、血管等3.摄取1和摄取2代谢：经COMT、MAO转化，最后的代谢产物为3－甲氧－4－羟扁桃酸（VMA,90%),或间甲肾上腺素。统称为儿茶酚胺的代谢产物。排泄：尿中以VMA为主（90％）。少量原形4％－16％，结合型间甲NA和间甲NA.[药理作用]①血管：收缩血管，对小动脉、小静脉收缩明显，皮肤黏膜肾血管脑、肝、肠系膜血管骨骼肌血管②血压：血管收缩，外周阻力增加，BP增加．冠状动脉舒张灌注压增加冠脉流量a间接作用：心脏兴奋腺苷增加冠脉扩张冠脉流量b血压灌注压冠脉流量③心脏：离体心脏：心率,传导加快,心输出量(+)β1受体窦房结兴奋传导心率(+)β1受体心收缩力整体心脏：心率？心输出量减压反射作用④对代谢的影响：（糖原分解和异生，α1、β1）游离脂肪酸（a2、β1、β3)血糖临床应用：1.心脏骤停辅助治疗（帮助心脏复苏）2.上消化道出血：1-3mg稀释后口服（局部作用）。3.急性低血压症状：败血症药物引起的低血压嗜铬细胞瘤切除术交感神经切除术维持血压，保证心、脑、肾血流供应。②补足血容量后，血压仍不能回升者。应用原则目的①早期、小剂量、短期用；3.急性低血压症状【不良反应和药疗监护须知】不良反应是因浓度过高，药液外漏，静滴时间过长等引起局部血管强烈收缩，局部缺血坏死和急性肾功能衰竭。1.作静脉穿刺时药液勿外溢，以免引起组织坏死。静滴时间不能过长，浓度不应过高，观察给药部位有无水肿、变白等缺血表现，必要时需及时更换注射部位。选用大而弹性好的血管。禁用手部或关节周围的血管。2.严格控制点滴速度，以收缩压维持在90mmHg(12kPa)为宜。约每分钟滴人4-8ug，极量为25ug/min。用药过程中，监视血压及尿量、末梢循环状态(皮肤温度、颜色，特别是耳轮、嘴唇、甲床等的色泽)，保持尿量大于25ml/h时。3.每隔一小时观察一次注射部位，出现局部水肿、皮肤苍白应立即热敷，并酌情用α受体阻断剂酚妥拉明对抗。静滴结束后，注意观察突然停药引起的血压下降。【不良反应的处理】1.局部组织缺血坏死：普鲁卡因+酚妥拉明2.急性肾衰：肾血管收缩，少尿、无尿、肾实质损害，保持尿量25ml/小时【禁忌症】高血压，动脉硬化，器质性心脏病；少尿、无尿、微循环障碍等。间羟胺（阿拉明）特点：非儿茶酚胺，性质稳定，作用持久，不易被COMT和MAO破坏。为人工合成品。作用：①直接作用：以α1受体为主，对β受体作用弱。②间接作用：经摄取1进入囊泡NA释放临床应用：1.替代NA用于休克早期2.手术后或脊椎麻醉时引起的低血压或休克特点：作用缓和而持久，对心脏及肾血管作用弱，不易引起心律失常及少尿去氧肾上腺素（苯肾上腺素，新福林)(Phenylephrine,neosynephrine）化学结构：非儿茶酚胺类作用：主要兴奋α1受体。临床应用：1.抗休克，或麻醉引起的低血压，基本作用同间羟胺，静脉或肌肉注射2.阵发性室上性心动过速3.1%-2.5%滴眼，扩瞳，查眼底（适合于45＋人)机理？优点：作用小于阿托品，维持短，少眼内压升高和调节麻痹，第二节α和β肾上腺素受体激动药肾上腺素（Adrenaline,epinephrine）来源：肾上腺髓质的嗜铬细胞分泌，先合成去甲肾上腺素苯乙胺N－甲基转移酶肾上腺素药用品：家畜肾上腺提取，人工合成。体内过程：性质不稳定，遇光易分解，在中性及碱性液中迅速被氧化呈粉红色或棕色而失效。口服可被破坏不能起效。皮下注射因收缩血管而吸收慢，作用可维持1小时左右。肌注可扩张骨骼肌血管吸收迅速，作用可维持10-30分钟。静注立即生效，作用仅维持数分钟。吸收后可被儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)及单胺氧化酶(MA0)灭活。特点是起效快、作用强、持续时间短。1.心脏激动心脏β1受体，增加心脏收缩力，传导加速，心率加快，心搏出量增加，心肌耗氧量增加。2.血管激动血管平滑肌上的α1受体及β2受体。对小动脉及毛细血管前括约肌收缩作用明显，静脉及大动脉收缩作用较弱。而对皮肤粘膜血管作用明显强于内脏血管。药理作用：2：血管：①皮肤、粘膜、内脏（肾）血管、毛细血管前扩约肌以收缩肌为主；②骨骼肌和肝脏（β2为主）－血管扩张；③冠状动脉:(+)β2－冠脉扩张3.兴奋肾小球近球旁细胞β1受体肾素分泌扩张支气管4.平滑肌（＋）β2受体尤其处于痉挛状态作用更明显。舒张压骨骼肌血管扩张5.血压：先升后降收缩压5.代谢（1）糖代谢：(+)β2肝糖原分解和异生（同NE）血糖，FFA（2）脂肪酸代谢：(+)α2、β1、β3受体脂肪酸分解，FFA总的结果：血糖，FFA6.其它作用：(1)胃肠平滑肌:(＋)β1平滑肌松弛收缩的频率和幅度降低(2)子宫:(＋)β2子宫平滑肌舒张（妊娠和非妊娠）(3)膀胱：(+)β2受体，逼尿肌舒张,(+)α1受体，三角肌与扩约肌收缩排尿困难，尿潴留。【临床应用】1.心脏骤停①溺水、麻醉意外、药物中毒、传染病②电击：应先除颤，再用肾上腺素2.急性支气管哮喘发作3.过敏性休克4.与局麻药物配伍使用3.过敏性休克:①小血管扩张，毛细血管通透性，血浆容量和外周阻力，血压②支气管平滑肌痉挛，粘膜水肿呼吸困难③心脏抑制①收缩血管，使血压上升②（+）心脏，扩张冠脉，改善心功能③扩张支气管，收缩支气管粘膜血管，减轻支气管粘膜水肿，解除呼吸困难过敏性休克的的特点肾上腺素为治过敏性休疗克的首选药物①延缓局麻药吸收延长局麻时间②减少麻药吸收减少中毒反应③止血:用法：1：25万,一次用量不超过0.3mg4.与局麻药配伍1.治疗量常可见烦躁、焦虑、心悸、皮肤苍白、出汗等，停药后可消失。大剂量可出现血压骤升、搏动性头痛，脑出血乃至室颤等。2.心律失常、高血压，脑动脉硬化、器质性心脏病、甲状腺机能亢进，糖尿病患者禁用。【不良反应】不良反应心悸、烦躁、头痛、血压升高甚至脑出血心律失常心室纤颤禁忌证脑动脉硬化、器质性心脏病、糖尿病、甲亢等。高血压、多巴胺（dopamineDA）合成NA的前体物，药用品为人工合成属儿茶酚胺口服肝代谢，体内经MAO、COMT代谢，只iv滴注，不通过血脑屏障。体内来源体内过程血管扩张药理作用(+)DA受体①小剂量(10μg/kg/分)肾、肠系膜、冠脉②20μg/kg/分,心血管作用(+)心β1受体心脏兴奋③20μg/kg/分(+)α1受体收缩血管心输出量促进神经末梢释放NA＋(1)心脏(2)肾脏肾血管扩张激活DA受体利尿大剂量激活α受体收缩肾血管少尿肾血流滤过率排钠排水1.心脏：激动心脏β1受体，并能促进肾上腺素能神经末梢释放NA，兴奋心脏，使心脏收缩力加强，输出量增加，对心率影响较小。2.血管和血压，为用量密切相关，小剂量DA可使收缩压增高、舒张压影响不大，大剂量静滴使外周阻力增加，血压升高。3.肾脏：小剂量DA可激动肾DA受体，使肾血管扩张，肾血流量及肾滤过率均增加，还能直接抑制肾小管对钠重吸收，可排钠利尿。临床应用：1.主要用于治疗各种休克，如心源性休克，感染性休克和出血性休克等。2.急性肾衰3.急性心功能不全，特别对心收缩功能低下，少尿或无尿者更适用。【不良反应】治疗剂量DA不良反应轻。但静滴速度过快或剂量过大，可出现心动过速，头痛，高血压升高，甚至心律失常，减慢滴速或停滴可缓解或消失。高血压、动脉硬化、冠心病及甲亢病人应慎用或禁用。麻黄碱（ephedrine）系中药麻黄中提取的生物碱，药用品人工合成。2000年前《神农本草经》有“止咳逆上气”记载。特点：①对受体选择性：类似肾上腺素②间接作用：促进NA释放类似间羟胺③非儿茶酚胺，性质稳定，可口服④中枢兴奋作用显著⑤易产生快速耐受性[药理作用]1.心血管：（+）心脏β1受体,收缩力增加、心排出量增加、心率反射性下降，两者抵消，心率变化不明显。升压作用缓慢而持久，内脏血流减少，冠脉、脑、骨骼肌血流量增加3.CNS兴奋4.快速耐受性[体内过程]口服易吸收、易通过血脑屏障、大部分原形肾排。肾上腺素，缓慢而持久(+)大脑皮层下中枢,机理：受体饱和、递质耗竭、亲和力下降不安,失眠2.扩张支气管[临床应用]1.支气管哮喘:预防用药、轻症,口服、肌肉、皮下2.鼻塞：0.5%-1%3.防治低血压状态：麻醉引起4.荨麻疹或血管神经性水肿[不良反应]不安、失眠、可用镇静催眠药对抗。[禁忌症]高血压、脑动脉硬化、心脏病、糖尿病、甲亢第四节β受体激动药异丙肾上腺素（isoprenaline,喘息定）激活β1β2受体属于儿茶酚胺类，为人工合成品。[体内过程]给药方法：气雾剂、舌下含服①口服在肠粘膜与硫酸结合而失效②代谢：COMT，较少被MAO代谢药理作用心脏＝肾上腺素血管：兴奋β2骨骼肌血管扩张血压：收缩压舒张压支气管扩张：兴奋β2受体，抑制组胺释放代谢：兴奋α1、β2,糖代谢增加，血糖升高兴奋α2、β1、β3脂肪分解，游离脂肪酸【临床应用】1.心脏骤停和房室传导组滞用于溺水、电击、手术意外及药物中毒等所引起的心脏骤停。也可用治疗II、III度房室传导阻滞。2.支气管哮喘采用气雾吸入或舌下，能迅速控制急性发作。3.感染中毒性休克：低排高阻型[不良反应]心悸、头痛、注意控制心率。剂量过大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至心室颤动。[禁忌症]冠心病、心肌炎、甲亢。多巴酚丁胺口服无效，一般静滴给药。选择性激动β1受体而兴奋心脏，使心肌收缩力加强，心输出量增加，而对心率影响不大.t1/2约2分钟。主要用于治疗心肌梗塞并发心功能不全，使心肌收缩力加强，增加心输出量及继发使尿量增加。当滴速过快或浓度过高，可引起心率加快或房室传导加快，少数出现心悸，偶可见心律失常。对房颤病人应禁用。