藏药” 丹珍头痛胶囊”研制课题的汇报(完成)

藏药‘‘丹珍头痛胶囊”研制课题的汇报单位：青海益欣药业有限责任公司青海省人民医院报告人：陈寒杰立项背景本方剂以传统藏药“八珍颗粒”为基础，由青海省人民医院临床中医师、药师在积累多年临床实践基础上拟定的加减经验方，经二十多年的临床应用、具有疗效显著，标本兼治、安全无毒、综合效果优于国内同类的中、藏药产品的复方胶囊制剂。项目来源自行选题，按照国家新药研发GLP、GCP标准及卫生部《新药(中药)临床研究指导原则》制订的标准进行工作、GMP管理规范进行工艺验证和药品生产。研究方案设计按卫生部《新药审批办法》三类新药申报要求进行本项目的研究方案设计。I期临床研究→生产工艺研究→质量标准研究→临床研究申报→II→III期临床研究→生产申报→试生产→生产→销售课题组主要成员及分工(一）序号姓名身份证号码学位职称所在单位课题中的分工研究时间（月/年）1陈寒杰610113196401140425医学学士主任药师青海省人民医院设计组织总结统计分析；质量标准、药品有效期、生产工艺研究及工艺验证技术总结2000.01～2010.032王楠620103197102152649医学博士副主任医师甘肃省人民医院设计组织总结统计分析；2006.01～2009.123李生有610113196812090477医学学士副主任药师青海省人民医院生产工艺研究及工艺验证2004.01～2009.114张立峰630102620617051本科主管药师青海省人民医院药效学试验研究2000.01～2004.125乔德兰632221196204230021大专主管药师青海省人民医院毒理试验研究及部分统计分析2000.01～2004.12课题组主要成员及分工(二）序号姓名身份证号码学位职称所在单位课题中的分工研究时间（月/年）6雒维花630102196505280021大专主管药师青海省人民医院临床试验研究2000.01～2004.127马爱霞63010219681128002X本科副主任药师青海省人民医院药效学试验研究2000.01～2004.128赵明存65010819811117194X大专助理工程师青海益欣药业有限责任公司质量标准研究2006.01～2009.129王亚峰620525198111040176本科药师青海省人民医院生产工艺研究及工艺验证2006.01～2009.1210祁彩林630105197404220621本科检验员青海益欣药业有限责任公司质量标准研究2006.01～2009.121112研究内容及主要技术指标研究内容临床前期的毒理学试验研究：（统计学使用X2检验）生产工艺研究及产业化的生产工艺验证：（统计学方法使用正交试验法及方法学研究）质量标准及其研究：（统计学使用方法学研究）主要药效学研究：（统计学使用X2检验）临床研究：（统计学使用X2检验）药品的稳定性和有效期研究：(室温考察）一、临床前期的毒理学试验研究（统计学使用X2检验）选用健康昆明种小鼠40只，雌雄各半，于7小时内分3次灌服丹珍头痛胶囊的水溶液，限于药物浓度和给药的体积不能再增大，测得其最大耐受量（g/kg）体重，相当于成年人日服剂量X倍；观察毒性反应和死亡现象（LD50，ED50）。急性毒性试验方法急性毒性试验结果经大鼠急性毒性实验，结果表明测得其最大耐受量为247.8（生药）g/kg体重，相当于成年人日服剂量的1034.5倍未发现任何毒性反应和死亡现象。长期毒性试验选用SD大鼠（体重70—100g）雌雄各半，按性别及体重随机分为四组，每组30只，前三组做为给药组，灌服的剂量分别为成人日服剂量的160倍，112倍，85倍，第四组为对照组，灌服等体积的纯化水，于灌服45天，90天及停药10天，各组随机取杀10只，进行血常规，肝，肾功能检测，并对心，肝，脾，肾，脑，肾上腺，胸腺，性腺等重要器官进行组织形态学检查。将健康SD大鼠，按体重，性别随机非为4组，每组30只，前三组份未、高、中、低剂量给药组，分别灌服丹珍头痛胶囊30.0、25.0、20.0g/kg(分别相当于临床承认拟日服剂量的160倍、112倍、85倍)，每日灌服药物一次，连续90天，第四组未空白对照组灌服对等体积纯化水。各组动物均于20±2℃室内常规饲养，各组动物分别于给药前及给药期间每隔10天称动物体重一次，并按各组动物的体重增长调整一次给药量，连续给药45天，于最后一次给药后24小时，各组分别随机取杀大鼠10只，进行血常规（HGB、RBC、WBC、WBC分类计数）以及肝功能（ALT、AST、TTT、Fpro、A）和肾功能（BUN、Cr）等项目的检查。技术指标（一）丹珍头痛胶囊对大鼠肝功能影响的实验（x±s,n=10）检验指标:ALT(u/L)、AST(u/L)、TTT单位、Fpro（g/L)、A（g/L)；与空白对照组相比较，经统计学处理，计算p值。丹珍头痛胶囊对大鼠肾功能的影响实验（x±s,n=10）检验指标:BUN（mmol/L）、Cr(mmol/L）；与空白对照组相比较，经统计学处理，计算p值。丹珍头痛胶囊对大鼠血常规的影响实验（x±s,n=10）检验指标:RBC（X10/L）、HGB(g/L)、WBC)(X10/L)、WBC分类计数（%）LYM、MO、GRAN；与空白对照组相比较，经统计学处理，计算p值。丹珍头痛胶囊对大鼠重要器官组织形态学之幼年大鼠体重增长的影响实验（x±s,n=10）检验指标:体重W（g）;与空白对照组相比较，经统计学处理，计算p值。丹珍头痛胶囊对大鼠重要器官组织形态学之幼年大鼠饲料消耗量的影响实验（x±s,n=24）检验指标:体重W（g）;与空白对照组相比较，经统计学处理，计算p值。丹珍头痛胶囊对大鼠重要器官组织形态学之大鼠每100g体重的脏器比重量的影响实验（x±s,n=30）检验指标:每100g体重的脏器比重量W（g）；与空白对照组相比较，经统计学处理，计算p值。毒理学研究结果（一）丹珍头痛胶囊对大鼠肝功能影响的实验时间组别nALT(u/L)AST(u/L)TTT单位Fpro（g/L)A（g/L)45天高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组1010101035.40±9.8036.21±7.0037.30±6.5038.40±9.1092.80±11.8082.40±10.8096.40±9.0194.30±11.001.32±0.601.20±0.420.92±0.171.02±1.1290.2±9.0293.40±8.7086.10±9.2788.40±22.6034.60±2.9035.10±2.3034.40±3.0536.70±3.1090天高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组1010101036.10±3.4037.80±11.0036.80±11.0036.80±7.21109.40±8.40111.40±18.40110.40±14.70110.40±17.300.87±0.250.90±0.100.87±0.260.87±0.3489.44±4.2190.10±4.6291.00±6.0491.00±6.4032.30±3.4334.60±3.0032.00±2.2732.00±3.25停药10高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组1010101047.20±8.0037.80±11.0036.80±11.0036.80±7.21110.40±41.00111.40±18.40110.40±14.70110.40±17.300.56±0.320.90±0.100.87±0.260.87±0.3487.20±3.2790.10±4.6291.00±6.0491.00±6.4027.40±3.2729.00±2.3228.20±5.2728.70±2.61由表可见，给大鼠灌服丹珍头痛胶囊45天，90天及停药10天各组动物的肝功能各项指标均在正常生理范围内。与空白对照组比较，均无显著性差异，（p＞0.05）。结果表明该药对大鼠肝功能无明显毒性损害。毒理学研究结果（二）丹珍头痛胶囊对大鼠肾功能的影响实验时间45天90天停药10天组别BUN（mmol/L）Cr(mmol/L）BUN（mmol/L）Cr(mmol/L）BUN（mmol/L）Cr(mmol/L）高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组8.80±1.707.80±1.208.80±2.008.30±1.3063.80±7.0063.40±9.4065.60±8.6064.30±9.707.40±1.407.80±2.308.30±2.928.70±2.2787.40±13.2089.20±18.3084.60±11.4082.10±14.007.90±1.407.80±1.207.60±1.207.90±1.1073.40±7.7080.30±7.0478.20±8.1076.40±15.20由表可见，给大鼠灌服丹珍头痛胶囊45天，90天及停药10天，对动物的BUN和Cr无明显影响，与空白对照组比较，均无显著性差异，（p＞0.05）。结果表明该药对大鼠肾功能无明显毒性损害。毒理学研究结果（三）丹珍头痛胶囊对大鼠血常规的影响实验组别天数RBCHGBWBC)WBC分类计数（%）（×10/L）(g/L)(×10/L)LYMMOGRAN45高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组7.4±0.67.0±0.47.3±0.47.0±0.6159.7±10.4157.2±5.0150.3±9.4151.7±9.218.2±6.118.3±5.818.7±0.620.0±6.774.0±3.977.0±7.579.0±7.578.0±6.313.8±3.112.1±1.410.5±2.211.4±0.612.2±2.010.9±6.810.5±6.410.6±2.190高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组9.96±0.629.80±0.809.73±0.409.64±0.72183.3±11.2176.4±10.0176.8±8.3175.70±12.420.5±7.818.2±4.921.4±4.6019.20±4.7075.0±6.978.5±7.977.0±7.278.2±5.112.0±2.68.7±3.210.5±2.49.75±2.013.0±6.712.8±7.312.5±9.212.1±3.0停药10高剂量组中剂量组低剂量组空白对照组9.90±0.609.70±0.839.5±0.609.04±1.90178.60±42.30170.80±12.00176.7±15.4178.2±14.018.2±6.421.5±7.918.0±3.817.5±4.279.0±7.275.4±3.973.3±8.778.4±8.212.4±2.514.7±2.910.4±3.611.3±1.78.60±7.729.90±2.4010.1±8.79.3±6.9由表可见，连续给小鼠灌服丹珍头痛胶囊45天，90天和停药10天，实验组与对照组各项指标均在正常生理范围内，实验组与对照组比较无显著性差异（p0.05），结果表明该药对大鼠血常规无明显毒性损害。毒理学研究结果（四）丹珍头痛胶囊对幼年大鼠体重增长的影响实验组别给药时间（天）高剂量给药组中剂量给药组低剂量给药组空白对照组给药不同时间体重给药前88.3±19.087.9±20.087.0±19.587.1±19.410135.7±24.5175.1±22.0166.9±24.4134.3±22.020148.6±38.4181.7±28.0151.2±31.3142.3±36.830173.3±36.7184.3±25.0177.7±40.2167.9±35.440194.5±43.5199.1±28.0196.9±54.7188.3±39.050213.7±49.5233.1±41.022.3±39.8211.4±36.660213.5±43.75233.50±40.04240.8±38.8227.3±39.370242.6±60.8255.8±36.0