ESBLs的治疗策略

ESBLs治疗策略概述肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最常见的致病菌，其中以大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌分离率最高，列第一和第二位。耐药肠杆菌科细菌给临床抗感染治疗带来了困难，其中最重要的耐药机制是产生超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrumbetalactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导的β-内酰胺酶能水解青霉素类头孢菌素类单环类氨曲南能被β-内酰胺酶抑制剂所抑制ESBLs主要存在于临床分离的革兰阴性杆菌大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌最为常见其他常见的有产酸克雷伯菌、产气肠杆菌、变形杆菌、阴沟肠杆菌等近年来CHINET耐药监测结果显示，我国ESBL的检出率较高并呈逐年增长的趋势。2013CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布细菌株数％细菌株数％大肠埃希菌16794(1)27.21其他嗜血杆菌1770.29克雷伯菌属12121(2)19.64拉乌尔菌属1140.18不动杆菌属10120(3)16.40多源菌属750.12铜绿假单胞菌8257(4)13.38志贺菌属770.12肠杆菌属3816(8)6.18产碱杆菌520.08嗜麦芽窄食单胞菌2444(9)3.96奈瑟菌属300.05变形杆菌属1835(10)2.97罗尔斯顿菌属280.05沙雷菌属10591.71丛毛单胞菌250.04流感嗜血杆菌9681.57普罗威登菌属210.03沙门菌属8771.42气单胞菌属210.03柠檬酸杆菌属7891.28黄杆菌属150.02伯克霍尔德菌属7701.25金杆菌属150.02其他假单胞菌5230.85博特菌属60.01摩根菌属2980.48其他910.15莫拉菌属2910.47合计61709100.02013年16家医院16794株大肠埃希菌的耐药率（%）11.633.945.46716.321.728.447.348.757.658.362.964.473.586.20102030405060708090100亚胺培南厄他培南美罗培南哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星呋喃妥因头孢哌酮/舒巴坦磷霉素头孢西丁头孢吡肟头孢他啶庆大霉素氨苄西林/舒巴坦复方磺胺甲噁唑环丙沙星头孢噻肟头孢呋辛哌拉西林氨苄西林抗菌药物耐药率（％）耐药率较低，＜10%产ESBLs与非产ESBLs大肠埃希菌的耐药率（%）抗菌药物耐药率抗菌药物耐药率产ESBL(8214株)非产ESBL(6991株)产ESBL(8214株)非产ESBL(6991株)阿米卡星5.71.8头孢哌酮/舒巴坦8.33.4庆大霉素56.536.6头孢西丁19.711.7哌拉西林96.846.9亚胺培南0.81.0哌拉西林/他唑巴坦4.62.9美罗培南3.52.8头孢唑林99.437.9厄他培南1.31.4头孢呋辛98.627.0环丙沙星71.440.9头孢噻肟98.821.2复方磺胺甲噁唑66.047.2头孢他啶45.110.2磷霉素10.13.1头孢吡肟34.66.4呋喃妥因6.04.52013年16家医院12121株克雷伯菌属的耐药率（%）1010.113.513.813.815.515.820.522.428.230.130.636.843.748.448.950.284.80102030405060708090亚胺培南阿米卡星美罗培南厄他培南哌拉西林/他唑巴坦头孢西丁头孢哌酮/舒巴坦头孢吡肟环丙沙星庆大霉素复方磺胺甲噁唑头孢他啶呋喃妥因氨苄西林/舒巴坦头孢噻肟头孢呋辛哌拉西林氨苄西林抗菌药物耐药率（％）耐药率较低，＜20%2013年16家医院3816株肠杆菌属细菌的耐药率（%）3.64.36.48.59.19.19.29.711.121.437.445.853.163.376.794.113.10102030405060708090100阿米卡星亚胺培南美罗培南厄他培南头孢他啶头孢吡肟头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦环丙沙星庆大霉素复方磺胺甲噁唑哌拉西林头孢噻肟头孢呋辛氨苄西林/舒巴坦氨苄西林头孢西丁抗菌药物耐药率（％）耐药率较低，＜15%2013年16家医院37897株肠杆菌科细菌的耐药率（%）抗菌药物耐药敏感亚胺培南5.192.6美罗培南6.792.7厄他培南6.591.5阿米卡星5.992.7哌拉西林/他唑巴坦7.786.0头孢哌酮/舒巴坦9.277.0头孢他啶27.668.0头孢吡肟18.376.7庆大霉素34.763.9产ESBLs肠杆菌科细菌感染尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性肺炎等局部感染，如果没有继发重症脓毒症和脓毒性休克的患者可选用高剂量的β内酰胺类/β内酰胺酶抑制剂合剂疗效不佳时改用碳青霉烯类抗生素重症感染患者/重症脓毒症和脓毒性休克患者首选碳青霉烯类抗生素产ESBLs肠杆菌科细菌感染和流行的危险因素ESBLs应对策略：中国专家共识2013重症监护病房住院日延长（≥7ｄ）机械通气导尿管和动脉导管的留置严重疾病状态（如器官移植）不适当联合使用抗菌药物或三代头孢菌素年龄≥60岁等ESBLs实验室检测ESBLs应对策略：中国专家共识2013实验室通常采用CLSI推荐的方法，该方法仅适用于肺炎克雷伯菌、产酸克雷伯菌和大肠埃希菌，奇异变形杆菌只有在确信与临床有关时（如菌血症分离株）才建议做ESBL筛选试验。ESBLs治疗药物产ESBLs菌株所致感染的治疗比较复杂，选药应根据各地产ESBLs菌株对各种抗菌药物的耐药情况社区或医院感染ESBLs感染的个体危险因素疾病的严重程度病人的病理生理状况等综合考虑ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs治疗药物•重症感染宜选用碳青霉烯类•非重症患者可选用哌拉西林/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦亦可根据药敏感结果选用头霉素类、氨基糖苷类或氟喹诺酮类•碳青霉烯类耐药菌株可选用黏菌素或多黏菌素B或替加环素，•ESBLs所致非复杂尿路感染亦可选用磷霉素或呋喃妥因。ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs的经验治疗常引起尿路感染、肝脓肿、胆道感染、腹膜炎、医院获得性血流感染、中枢感染等。在这些感染中，不恰当的经验治疗未能覆盖ESBLs往往导致死亡率更高，住院时间更久，住院费用更高，临床有效率和微生物清除率更低。ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs的经验治疗产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括:碳青霉烯类β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复合制剂头霉素类等具体药物选择应判断病情危重性。ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs的经验治疗存在以下情况之一可按重症感染处理：①中枢感染；②血流感染（包括败血症）③重症肺炎④其他部位感染合并脏器功能衰竭或血流动力学不稳定⑤部分外周血炎症指标显著升高（如PCT、CRP等）。ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs的经验治疗•产ESBLs细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素•社区获得感染推荐厄他培南•医院获得感染推荐亚胺培南或美罗培南•非重症感染患者可选择头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量•头霉素类不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs的经验治疗•初始抗菌治疗3-4天应进行疗效评估，根据患者症状、体征、炎症指标的变化来判断临床治疗是否有效。•经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。ESBLs应对策略：中国专家共识2013不同感染部位的治疗院内获得性血流感染卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin)显示2011年全国149家医院送检的血标本中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率分别占第一位(19.3%)和第三位(8.3%)。2011年CHINET显示大肠埃希菌、克雷伯菌属细菌(肺炎克雷伯菌和产酸克雷伯菌)中产ESBLs株分别为50.7％和38.5％，占阴性菌分离的第一位和和二位。院内获得血流感染在ICU，中心静脉导管相关性血流感染是院内获得性血流感染的重要类型之一。国内研究显示在ICU内中心静脉导管相关性血流感染中，主要病原菌依次为:1.凝固酶阴性葡萄球(33.3％)2.鲍曼不动杆菌(14.8％)3.肺炎克雷伯菌(11.1％)4.金黄色葡萄球菌(9.9％)5.铜绿假单胞菌(8.6％)6.大肠埃希菌(7.4％)ESBLs应对策略：中国专家共识2013ESBLs院内获得血流感染经验治疗•碳青酶烯类是经验性治疗的首选，在耐药率低的区域，β-内酰胺酶抑制剂复合制剂也可作为选择。•碳青酶烯类相对非β-内酰胺酶抑制剂复合制剂，不管目标性还是经验性治疗，病死率都明显降低。推荐治疗方案：•首选美罗培南/亚胺培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h。•备选：头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h单用或联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）/磷霉素4givq8hESBLs院内血流感染治疗的疗程•产ESBLs细菌血流感染治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后10~14天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行外科手术干预。呼吸系统及胸腔纵隔ESBLs感染临床常见致病菌以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌为代表。可引起下呼吸道感染，包括肺实质感染和气道感染。一般分为：•社区获得性肺炎（CAP）•医疗护理相关性肺炎（HCAP）•医院获得性肺炎（HAP）•呼吸机相关性肺炎（VAP）•肺气道的感染常见于慢性阻塞性肺疾病（COPD）急性加重•支气管扩张急诊加重•其他发生在胸腔的感染尚包括脓胸和纵隔炎。ESBLs引起下呼吸道感染的原因主要有3种方式:•一种是吸入口咽部定植的细菌，如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌在老年和有基础疾病特别是应用抗生素的患者可以定植在口咽部，这是肠杆菌科细菌引起下呼吸道感染最主要的形式；•其次为吸入污染的气溶胶，主要是沙雷菌和铜绿假单胞菌，肺炎克雷伯菌比较少见；•其三是通过菌血症播散到肺部,主要是大肠埃希菌和铜绿假单胞菌。•下呼吸道的标本，除了有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，必须区分污染、定植和感染3种情况。呼吸系统及胸腔纵隔ESBLs感染经验治疗•初始治疗:需根据抗生素暴露的种类、强度、频率考虑是否需要覆盖产ESBls肠杆菌科细菌•推荐起始治疗尽量选择头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦以减少碳青霉烯类的暴露，或者选择不覆盖假单胞菌的碳青霉烯类如厄他培南，待培养结果后根据治疗反应调整用药。ESBLs肺炎•首选厄他培南1givqd，或头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，•备选美罗培南/亚胺培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h，或头霉素类2givq8hESBLs肺脓肿、脓胸•首选美罗培南/亚胺培南/帕尼培南0.5givq8h/q6h，或比阿培南0.6givq8h•备选头孢哌酮/舒巴坦2-3givq8h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，可联合氨基糖苷类（阿米卡星10-15mg/kgivqd）•脓胸患者尽早进行胸腔闭式引流。适时外科手术治疗。中枢ESBLs感染•首选美罗培南或帕尼培南1givq6h或2givq8h•备选头孢哌酮/舒巴坦3givq6h，或哌拉西林/他唑巴坦4.5givq6h，单用或联合磷霉素•脑脓肿如2.5cm，应尽可能手术引流。尿路ESBLs感染的经验治疗•由产ESBLs耐药细菌引起的尿路感染呈逐年上升趋势，急需选择安全有效的治疗药物。•可选择能覆盖ESBL菌的含他唑巴坦、舒巴坦或克拉维酸的复合制剂、头霉素类、呋喃妥因或磷霉素类•重症感染可选择碳青霉烯类。尿路ESBLs感染的经验•对于伴有菌血症的重症产ESBLs肠杆菌感染，首选的药物为碳青霉烯。•社区获得