ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则

ESBLs的耐药机制及抗菌药物应用原则2病例男性，41岁，以系“发热、咳嗽、咳痰4天，加重伴呼吸困难2天”入院。神志清，R40-50bpm。氧饱83%，HR130-150次/分，窦速，BP60/30mmhg。血常规：WBC2.03*109/l，N%82%。HB140g/l，PLT126*109/l。PCT200ng/l生化：肌酐399.8，血钾3.32，血钠123，AST90u/l。血气乳酸4.6，氧分压46mmHg，PCO227mmHg。4治疗胜算概率•病情的分层?•起始正确?•把握使用时间?5临床抗感染治疗•经验性治疗（初始治疗）•针对性治疗（抗病原微生物治疗）6初始适当治疗应考虑的原则•ICU患者的特殊状况•区域微生物学和细菌耐药情况•药物代动力学和药效学•联合治疗的必要性7抗菌药物抗菌药物的发现和临床应用是过去50年来细菌感染的发病率和死亡率大幅度降低的最主要的因素之一。但随之而来的一个潜在问题就是抗菌药物的广泛应用，尤其是滥用，使得细菌耐药性迅速增加。8抗菌药物的PK/PD参数与给药方案优化给药方案三要素药物人体致病菌药代学/药效学(PK/PD)•时间依赖杀菌•浓度依赖杀菌•抗生素后效应•细菌数量•死亡率•症状和体征的识别抗菌药物在体内的作用主要决定于药代动力学和MIC.时间浓度TotalFreeMICDudleyMN,GriffithD.Animalmodelsofinfection.In:NightingaleCH,MurakawaT,AmbrosePG,eds.AntimicrobialPharmacodynamicsinTheoryandPractice.1sted.NewYork,NY:MarcelDekker;2001.药动学药效学起效剂量抗菌药物在体内起效的过程•溶解•吸收•分布•代谢•排泄10药代学特点药代学：血药浓度经时变化的动态规律(ADME)；关键：是否达到有效浓度和足够时间——感染部位时间-血浆浓度变化曲线11药物分布的参数•表观分布容积（Vd）：是指静脉注射一定量药物（D）待分布平衡后，按测得的血药浓度（Co）计算该药所占的血浆容积。•分配系数（K）：组织和血浆中的K值越大，表示药物在组织中分布越多。•血浆蛋白结合率。12药物分布的特点药物的水溶性或脂溶性高低与血浆或组织蛋白结合程度对药物Vd会产生显著影响。药物脂溶性愈低，蛋白结合率愈高，易保留于血浆，Vd相对较小，如磺胺类，青霉素类，头孢菌素类等。反之，Vd较大，如氟喹诺酮类，大环内酯类等，体内分布广泛。13蛋白结合率与药物的毒性•当抗菌药物血浓度过高时，血浆白蛋白的结合呈饱和状态，其蛋白结合率会降低。•两种药物可能竞争性结合同一蛋白而发生置换现象而另一种药物浓度增加而导致毒性反应。•血清白蛋白过低(2％～2.5g％)时，抗菌药物的蛋白结合率也会降低。14药效学特点尽管药物动力学可以准确地解释药物浓度和时间的关系，但却不能解释改变药物浓度对病原菌的影响。这个缺点被80年代发展起来的药效学所克服，药效学是研究药物、宿主和抗菌作用之间的一门科学。药物浓度与效应之间的关系(疗效/副作用）；关键：是否达到有效杀菌，不产生耐药。15评价抗菌药物疗效的主要指标评价抗菌药物疗效时，主要的评价指标是：临床疗效，即临床治疗愈率或有效率病原菌的清除目前认为病原菌的清除更为重要，其与抗菌药物对病原菌的最低抑菌浓度（MIC）和给药方案有关16抗菌药物PK/PD综合参数•血药浓度-时间曲下面积（AUC）；•药物的达峰浓度（Cmax）；•AUIC：指给药24h内的AUC与MIC比值；•T＞MIC；•AUC＞MIC；•抗生素后效应（PAE）。抗菌药物182021PK/PD原则——根据杀菌活性对抗菌药物进行分类第一大类：时间依赖型一旦浓度达到一个阈值，即使再增加浓度，杀菌速度和程度也保持相对稳定。杀菌活性的饱和状态在药物浓度超过MIC4-5倍处此类代表药物：β内酰胺类、大环内酯类、克林霉素和万古霉素。22与时间依赖型有关的PK/PD参数与时间依赖型药物杀菌活力有关的PK/PD参数是T＞MIC，即血药浓度达到或超过MIC持续的时间占2次给药间期的百分比。23PK/PD原则—根据杀菌活性对抗菌药物进行分类•第二大类：浓度依赖型–药物的杀菌活力在很大范围内随药物浓度的增高而增加，杀菌速度和程度也增大，并且持续的抗菌效应（PAE）倾向于延长，而这个延长的倾向也与其浓度相关。–此类代表药物：氨基苷类、氟喹诺酮类和甲硝唑等2424-hrAUC/MICiscorrelatedwithoutcomeofinfection,themagnituderequiredforsuccessandMICatwhichthisoccursbecomesthePDbreakpointAntibioticconcentrationMICTimeAreaunderthecurvetoMICratioPeaktoMICratioPK/PD原则——浓度依赖型的抗生素PK/PD重要参数25根据PK/PD原则制定给药方案已知药物的PD参数和药物对细菌的MIC值26PK/PD参数对给药方案的临床指导意义•提高抗菌活性•降低耐药性发生•降低药物的毒性27耐药菌的出现MRS耐苯唑西林，对Vaco敏感性降低PRP耐青霉素和多重耐药的肺炎链球菌VRE耐万古霉素的肠球菌VRSA耐万古霉素的金葡菌ESBL产生超广谱β-Lac酶的KPN和EcoAmpC持续高产AmpC酶的阴沟、肠杆菌和弗劳地枸橼酸杆菌等Multi-res多重耐药铜绿、嗜麦芽和不动杆菌Spn=肺炎链球菌,Eco=大肠埃希菌,Kox=产酸克雷伯菌,Kpn=肺炎克雷伯菌,Sau=金黄色葡萄球菌,Pae=铜绿假单胞菌,Bca=卡他布兰汉菌,Ecl=阴沟肠杆菌,Fin=产吲哚金黄杆菌,Ps-=其他假单胞菌属,Aba=鲍曼不动杆菌,Pma=嗜麦芽窄食单胞菌细菌对抗生素耐药的类别⑴固有耐药（intrinsicresistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药如：肠道阴性杆菌对青霉素耐药链球菌属对庆大霉素耐药嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类耐药肺炎克雷白杆菌对氨苄青霉素耐药⑵获得耐药（acquiredresistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药3132β-内酰胺酶分类一、当今对相关流行病学的认识我国G-菌检出率呈逐年上升趋势革兰阴性菌中肠杆菌科细菌50%-60%0102030405060708090100201020112012非发酵菌肠杆菌科细菌CHINET2010-2012肠杆菌中产ESBLs菌株检出率呈高水平稳定2005-2012年CHINET耐药监测结果显示肠杆菌中产ESBLs菌株的检出率高产ESBL菌检出率(%)1、汪复,等.中国感染与化疗杂志.2006;6(5):289-295.2、汪复.中国感染与化疗杂志.2008年;8(1):1-9.3、汪复等.中国感染与化疗杂志.2008;8(5):325-333.4、汪复等.中国感染与化疗杂志.2009;9(5):321-330.5、汪复等.中国感染与化疗杂志.1010;10(5):325-334.6、朱德妹,等.中国感染与化疗杂志.2011;11(5):321-330.7、胡付品,等.中国感染与化疗杂志.2012;12(5):321-330.8、汪复等.中国感染与化疗杂志.2013;13(5):321-330.我国ESBL流行情况在当今处于东南亚“领头羊”地位HuangC,etal.IntJAntimicrobAgents2012;40(suppl1):S4当今社区ESBLs发生率显著增高0.010.020.030.040.050.060.070.080.0E.coli(HA)E.coli(CA)P0.001北京协和医院杨启文教授资料大肠杆菌产ESBL肠杆菌感染增加患者病死率产ESBL肠杆菌感染患者的院内死亡率是非产ESBL肠杆菌感染患者的2倍院内死亡率N=99PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333•年龄60岁以上•女性•糖尿病•反复的尿路感染•卫生保健相关感染•之前抗菌药物的应用•特别的抗菌药物：氨基青霉素、头孢菌素、氟喹诺酮类•侵袭性泌尿道操作ARCHINTERNMED/VOL168(NO.17),SEP22,2008社区获得性产ESBLs大肠埃希菌感染－危险因素注重危险因素评估医院获得性产ESBLs细菌感染危险因素•尿路/血管置管•使用抗菌药物•曾住院•2或3种抗菌药物联用•糖尿病•气管插管•肿瘤•肾功能衰竭•免疫缺陷•曾入住ICUEmergHealthThreatsJ.2012;5.doi:10.3402/ehtj.v5i0.11589.注重危险因素评估应该注意到，产ESBLs细菌可以在治疗过程中发展而来。对最初分离敏感的细菌，经３～４天3代头孢菌素的治疗后，有可能发展为耐药，因此对重复分离菌株应重复进行药敏试验。危险因素评估（新增）AJIC,Vol.36No.4Supplement2013:S83二、当今对ESBLs临床有效抗生素的认识PitoutJDD.Drugs2010;70(3):313-333碳青霉烯类酶抑制剂复合剂头孢他啶、头孢吡肟头霉素类氟喹诺酮类氨基糖苷类头孢他啶头孢噻肟头孢吡肟氨曲南阿莫西林/克拉维酸哌拉西林/他唑巴坦阿米卡星碳青霉烯敏感率(%)MehrganHetal.JInfectDevCtries2010;4(3):132-138.产ESBLs菌株碳青霉烯类敏感率最高产ESBL大肠埃希菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星870432≤0.5to≥12889.75.15.3阿莫西林/克拉维酸87016320.25to≥6421.142.536.3头孢吡肟87032≥64≤0.5to≥6428.214.357.6头孢他啶87016≥64≤1to≥64--65.5头孢曲松870≥128≥128≤0.06to≥1281.12.096.9亚胺培南1430.250.5≤0.06to897.90.71.4左氧氟沙星870≥16≥160.015to≥1611.53.485.1美罗培南727≤0.060.12≤0.06to≥3296.41.22.3米诺环素8704≥32≤0.5to≥3252.314.633.1哌拉西林/他唑巴坦870864≤0.06to≥25673.916.110.0替加环素8700.250.5≤0.008to499.80.20.0对产ESBL大肠埃希菌的体外抗菌活性比较AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29产ESBL肺炎克雷伯杆菌MIC(mg/L)比例N5090RangeSIR阿米卡星2804232≤0.5to≥12889.24.46.5阿莫西林/克拉维酸2804≥64≥64≤0.12to≥644.73.092.3头孢吡肟2804≤0.5≥64≤0.5to≥6481.44.614.1头孢他啶2804≤8≥64≤1to≥64--40.5头孢曲松28041≥128≤0.06to≥12851.92.645.5亚胺培南4930.51≤0.06to≥3295.92.61.4左氧氟沙星28040.12≥16≤0.008to≥1678.23.118.8美罗培南2311≤0.060.5≤0.06to≥3294.31.93.8米诺环素28044≥32≤0.5to≥3261.917.720.3哌拉西林/他唑巴坦28044≥256≤0.06to≥25670.111.718.1替加环素28040.52≤0.008to≥3296.03.50.5AnnClinMicrobiolAntimicrob.2012;11:29对产ESBL肺炎克雷伯杆菌体外抗菌活性比较512013年我院大肠埃希菌耐药情况0102030405060708090100亚胺培南美罗培南阿米卡星呋喃妥因头孢哌酮/舒巴坦哌拉西林/他唑巴坦头孢西丁妥布霉素庆大霉素氯霉素复方新诺明头孢吡肟头孢他啶氨曲南环丙沙星头