解热镇痛药和非甾体抗炎药

第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药antipyreticanalgesicsandnonsteroidalanti-inflammatoryagents人民卫生出版社第一节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics解热镇痛药特点：解热：升高体温降至正常，正常体温无影响镇痛：只适用于轻、中度的慢性钝痛抗炎、抗风湿：除苯胺类，如对乙酰氨基酚毒性低，无耐受性和成瘾性麻醉性镇痛药(narcoticanalgesics)–作用在CNS–作用于阿片受体,抑制痛觉中枢–作用强，对锐痛、钝痛均有效–有成瘾性！•解热性镇痛药(antipyreticanalgesics)–作用在外周–抑制COX，减少PG的生物合成–绝大多数仅对慢性钝痛有效–几无成瘾性比较：解热镇痛药与镇痛药•作用部位外周中枢•作用靶点环氧合酶阿片受体•疼痛类型钝痛锐痛、钝痛•成瘾性无有苯胺类解热镇痛药水杨酸类解热镇痛药吡唑酮类解热镇痛药对乙酰氨基酚阿司匹林解热镇痛药的分类一、水杨酸类植物来源的水杨酸是人类最早使用的药物之一，早在15世纪就有记载咀嚼柳树皮可以减轻疼痛。1838年，人们从植物中提取得到水杨酸，1860年Kolbe首次用苯酚钠和二氧化碳成功地合成得到水杨酸，从而开辟了一条大量且廉价合成水杨酸的途径。1875年Buss首次将水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。水杨酸的酸性比较强（pKa3.0），即使将其制成钠盐后，对胃肠道的刺激仍比较大，因此，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。一、水杨酸类1886年，水杨酸苯酯被合成并用于临床。1859年Gilm首次合成得到乙酰水杨酸，但40年后（1899年）才由Bayer公司的Dreser应用于临床，改名为阿司匹林（Asprin），至今已有100多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（pKa），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较小，但若大剂量或长期使用时仍对胃黏膜有刺激作用，甚至引起出血。OOHOCH3O阿司匹林（一）结构和命名2-(乙酰氧基)苯甲酸，又名乙酰水杨酸，水杨酸类OOHOCH3OOHOHO水杨酸（二）理化性质1、弱酸性——羧基OOHOCH3OOHOOCOCH3Na2CO3/H2OONaOOH+CH3COONaH2SO4OHOOH+CH3COOH2、水解性——酯键白色沉淀醋酸臭味可用于鉴别3COOHOH+Fe3+3COOOHFe/3+3H+3、显色反应——酚羟基1）Aspirin与FeCl3不显色2）Aspirin水溶液加热水解后，产生的水杨酸与FeCl3显紫堇色，可用于鉴别4、氧化反应——酚羟基阿司匹林的水解产物水杨酸，易氧化成醌型有色物质，这是保存时颜色加深主要原因OHOHOOHOHOHOOHOOOOHOHOHOHOOHOOOHOOHO或HOO-OO+OHOO黄色蓝至黑色（三）合成水杨酸醋酐（原料）OHOHO+H3COOCH3OH2SO470~75℃OOHOOCH3乙酰化+CH3COOH（四）杂质检查1、水杨酸来源：未反应的原料，储存中水解产物原因：毒副作用大，空气中易氧化变色方法：三氯化铁呈色反应（紫堇色）3COOHOH+Fe3+3COOOHFe/3+3H+2、乙酰水杨酸酐来源：合成副产物原因：引起过敏反应方法：中国药典规定含量不超过0.003%(w/w)COOHOCOCH3+(CH3CO)2OOCOCH3OOCOCH3OO3、①苯酚、水杨酸苯酯；②乙酸苯酯、水杨酸苯酯、乙酰水杨酸苯酯来源：①原料中的杂质；②合成副产物方法：碳酸钠不溶物（澄清度检查）OCH3OOCH3OOOOOOHCOOOHCOOHOCOCH3＋(CH3CO)2O＋OHOCOCH3COO乙酰水杨酸苯酯OH＋(CH3CO)2OOCOCH3乙酸苯酯水杨酸苯酯苯酚苯酚（五）体内代谢OHHOOSalicylicacidHOOOOCH3AspirinGlycinNHOOHOOH水杨酰甘氨酸OHOOHHOOGluOOH水杨酸葡萄醛酸OHOOGlu水杨酸葡萄醛酸水解与甘氨酸结合与葡萄糖醛酸结合苯环氧化（六）作用及作用机制1、解热镇痛、抗炎作用：抑制环氧化酶（COX），减少前列腺素的生成2、老药新用途——抗血栓作用：抑制血小板中血栓素的合成，抗血小板聚集在水杨酸结构中，羧酸基团是产生抗炎作用的重要基团，也是引起胃肠道刺激的主要官能团，降低羧酸的酸性，例如，制成水杨酰胺,也保留镇痛作用，且对胃肠道几乎无刺激性，但抗炎作用也基本消失。将二分子水杨酸进行分子间酯化，得到双水杨酸酯,口服后在胃中不分解，而在肠道的碱性条件下逐渐分解成两分子水杨酸，因而几乎无胃肠道的副作用。为了减小阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到贝诺酯--扑炎痛，口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协同前药（MutualProdrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。（七）不良反应与结构改造在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如，引入二氟苯基得到二氟尼柳（Diflunisal）,其抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8~12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。利用水杨酸和阿司匹林中羧基的酸性，将它们制成盐的形式，如阿司匹林铝，水杨酸胆碱，赖氨匹林等。水杨酸胆碱的解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小；赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可制成注射剂使用。（八）构效关系•水杨酸的阴离子是活性必要结构•羧基与羟基必须为邻位，间位或对位活性消失OOHOCH3O（九）药理作用与临床用途本品具有较强的解热镇痛作用和消炎抗风湿作用。临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿热及活动型风湿性关节炎的首选药物。二、苯胺类非那西丁1887年用于临床致癌作用和毒性，现淘汰乙酰苯胺（退热冰）1886年用于临床解热镇痛作用强但毒性较大代谢产物对氨基苯酚有解热镇痛作用但毒性仍较大H3COCH3NHOCH3NHO结构改造对乙酰氨基酚(扑热息痛)1949年用于临床解热镇痛作用好毒副作用小现为本类主要品种NH2OHCH3NHOHOCH3NHOHON-(4-羟基苯基)乙酰胺N-(4-Hydroxyphenyl)acetamide醋氨酚（Acetaminophen）扑热息痛对乙酰氨基酚（Paracetamol）OOHOCH3OHOHNO（一）理化性质1、弱酸性（酚OH）2、水解性（酰胺键）•pH=6时最稳定，不易水解•酸或碱下稳定性下降，水解成对氨基酚和HAcHOHNO对乙酰氨基酚在水溶液中的稳定性与溶液的pH值有关。pH6时最为稳定，其半衰期为21.8年（25℃）。HOHNOCH3NH2OHNaNO2HClN2OHClOHOHNNOH苏丹红类似的红色3、鉴别显色反应：酚OH与三氯化铁溶液呈蓝紫色重氮化偶合反应：酸水解后产生的芳伯氨基与亚硝酸钠和碱性β-萘酚反应呈红色HOHNOCH3FeCl3OHNOCH33Fe3+（二）代谢HONHCH3O对乙酰氨基酚HONCH3OOH葡萄糖醛酸结合物硫酸酯结合物N-羟基乙酰氨基酚ONHCH3OONHCH3OGluSOHOO主要主要少量ONCH3ON-乙酰基亚胺醌谷胱甘肽HONHCH3O谷胱甘肽以硫醚氨酸或半胱氨酸结合物形式经肾脏排泄HONHCH3OSHOOHNCH3ON-乙酰半胱氨酸HONHCH3O肝蛋白肝坏死肾衰竭肝蛋白（二）代谢（肝肾毒性）的-SH（失活）解毒药内源性解毒过量服用时HONH2HOHNHONO2Fe，HCIAcOHO对硝基苯酚对氨基酚对乙酰氨基酚（原料）还原酰化（三）合成（四）杂质检查——对氨基酚来源：乙酰化不完全或储存中部分水解方法：①重氮化偶合反应②碱性下与亚硝基铁氰化钠显蓝色Na2[Fe(CN)5NO]+H2ONa2[Fe(CN)5H2O]HONH2Na2[Fe(CN)5H2O]Na2HONH2(CN)5Fe（五）作用•解热镇痛作用与Aspirin相当•无抗炎作用APC片阿司匹林非那西丁咖啡因第二节非甾类抗炎药NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs炎症•机体对感染的一种防御机制•主要表现为红肿、疼痛等抗炎药物甾体抗炎药：肾上腺皮质激素，如氢化可的松非甾体抗炎药：COX抑制剂，如布洛芬OHOOOHOH氢化可的松COOHCH3H3CCH3布洛芬第二节非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）吡唑酮类芳基烷酸类邻氨基苯甲酸类1,2-苯并噻嗪类选择性COX-2抑制剂羟布宗吲哚美辛甲芬那酸萘普生布洛芬双氯芬酸钠吡罗昔康塞来昔布第二节非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）一、吡唑酮类瑞士科学家于1946年合成了吡唑酮类化合物。吡唑酮类化合物的结构中具有两个羰基，酸性增强，同时抗炎作用也增强。NHNHNNHN吡咯咪唑吡唑NNHNNHOHONNHO1H-吡唑吡唑烷酮3,5-吡唑烷二酮第二节非甾类抗炎药（NonsteroidalAnti-inflammatoryDrugs）一、吡唑酮类1949年发现保泰松（Phenylbutazone），具有较强的消炎作用，解热镇痛作用较弱，还具有促尿酸排泄作用，在当时是关节炎治疗的一大突破。NNOO一、吡唑酮类但保泰松的酸性与阿司匹林相仿，会产生胃肠道刺激作用，此外，对肝、肾及血象都有不良影响，还会产生过敏反应。1961年在保泰松的体内代谢物中发现了羟布宗（Oxyphenbutazone,又名羟基保泰松），同样具有抗炎抗风湿作用，且毒副作用较小。在保泰松的另一个代谢产物γ-羟基保泰松（无活性）结构的基础上，进行进一步氧化，得到γ-酮基保泰松（γ-Ketophenylbutazone）,活性增加，有较强的消炎镇痛作用和利尿酸排泄作用。NNH3COONNH3COOOHNNH3COOO保泰松羟布宗γ-酮基保泰松一、吡唑酮类羟布宗oxyphenbutazone化学名：4-丁基-1-（4-羟基苯基）-2-苯基-3，5-吡唑烷二酮4-butyl-1-（4-hydroxyphenyl）-2-phenyl-3，5-pyrazolidinedione•3,5-吡唑烷二酮•4-活泼H•酚OH酸性，易溶于NaOH和Na2CO3溶液NNOOOHH4NHNHROOHNHNHROO_+H+NHNHROOH_4二、邻氨基苯甲酸类NHRRROOHX此类药物又称为灭酸类药物。邻氨基苯甲酸类衍生物都具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。该类药物的副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等OHOOHOHONH2水杨酸芬那酸甲芬那酸生物电子等排原理NH代替OOOHHN甲芬那酸mefenamicacid二、邻氨基苯甲酸类化学名:N-[（2，3-二甲基苯基）氨基]-苯甲酸2-[（2，3-dimethylphenyl）amino]benzoicacid结构特点：位阻作用，使苯环与邻氨基苯甲酸不能共平面这种非共面结构更适合与抗炎药物受体的结合OOHHN三、芳基烷酸类芳基丙酸类芳基乙酸类1.吲哚乙酸类：吲哚美辛2.其他：双氯芬酸钠布洛芬萘普生COOHNHHONH2NHHONH2COOH5-羟色胺色氨酸（5-HT）NH3COOHOCH3OCl吲哚美辛lndomethacin1、吲哚乙酸类炎症化学致痛物质，体内来源于色氨酸，风湿患者的色氨酸代谢水平较高，故希望在5-羟色胺即吲哚衍生物中寻找抗炎药物。后筛选得到350个吲哚类衍生物，其中吲哚乙酸衍生物吲哚美辛抗炎活性比可的松强5倍，比保泰松强2.5倍，引起人们极大兴趣。吲哚美辛lndomethacin2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸；1-(4-Chlorobenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-1H-i