药理学第二十四章利尿药及脱水药

第二十四章利尿药及脱水药•利尿药按照其作用部位分为：1．碳酸酐酶抑制药（carbonicanhydraseinhibitors）主要作用于近曲小管，抑制碳酸酐酶活性，利尿作用弱，本类代表药为乙酰唑胺。2．渗透性利尿药（osmoticdiuretics）也称为脱水药（dehydrantagents）。主要作用于髓袢及肾小管其他部位，代表药为甘露醇。3.袢利尿药（loopdiuretics）又称为高效能利尿药（highefficacydiuretics）或Na+-K+-2C1-同向转运子抑制药。主要作用于髓袢升支粗段，利尿作用强，代表药为呋塞米。4．噻嗪类利尿药（thiazidediuretics）又称为中效能利尿药（moderateefficacydiuretics）或Na+-C1-同向转运子抑制药，主要作用于远曲小管近端，如噻嗪类等。5．保钾利尿药（potassium-retainingdiuretics）又称为低效能利尿药（lowefficacydiuretics）。主要作用于远曲小管远端和集合管，利尿作用弱，能有减少K+排出，如螺内酯、氨苯蝶啶等。第一节利尿药（diuretics）●一类直接作用于肾脏，影响尿液生成过程，促进电解质和水的排出，消除水肿的药物。●利尿药也用于高血压等某些非水肿性疾病的治疗。●为了便于理解利尿药的作用及其机制，先了解与利尿药作用有关的肾脏泌尿生理学知识及各类利尿药的作用部位。受近曲小管以下各段肾小管代偿性重吸收增加的影响，乙酰唑胺的利尿作用较弱，而且易致代谢性酸中毒，现已少作利尿药使用。髓袢类高效利尿药通过抑制Na+，K+-2Cl-共同转运载体，不但抑制了尿液的稀释过程，并且由于抑制了Na+、Cl-的重吸收，髓质的高渗无法维持，抑制了肾对尿液的浓缩过程，从而排出大量低渗尿，故所以利尿作用强大低效利尿药螺内酯通过拮抗醛固酮，间接抑制K+-Na+交换，排Na+留K+而产生利尿作用。低效利尿药氨苯蝶啶等则通过直接抑制位于该段的钠通道，减少Na+和水的重吸收而利尿。3）远曲小管和集合管还可分泌H+，并进行H+-Na+交换，进入管腔中的H+可与肾小管上皮细胞产生的NH3结合，生成NH4+从尿中排出，阿米洛利可抑制该处H+-Na+交换。主要抑制远曲小管的Na+-Cl-共同转运载体，影响尿液的稀释过程，产生中等强度的利尿作用。二、常用利尿药（一）高效利尿药也称为髓袢利尿药，常用药物有呋塞米、依他尼酸、布美他尼、托拉塞米等。呋塞米（furosemide，速尿）【体内过程】由于吲哚美辛和丙磺舒与此药相互竞争近曲小管有机酸分泌途径，同用时会影响后者的排泄和作用。【药理作用】1．利尿作用强大、迅速而短暂。易引起低血钾、低盐综合征。促进Ca2+、Mg2+排出，长期使用产生低Mg2+血症。一般不引起低钙血症。使尿酸排出减少。2．扩张血管能扩张肾血管，降低肾血管阻力，增加肾血流量，改变肾皮质内血流分布；扩张全身小静脉，左室充盈压↓，减轻肺水肿。【临床应用】1．急性肺水肿和脑水肿●i.v治疗急性肺水肿的主要机制是：①扩张血管，降低外周阻力，减轻心脏负荷。②利尿作用使血容量减少，回心血量也减少，左室舒张末期压力因而降低。●治疗脑水肿则是由于利尿后血液浓缩，血浆渗透压增高，利于脑水肿的消除。2．严重水肿对各类水肿均有效，主要用于其他利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。3．急慢性肾功能衰竭用于早期防治。大剂量可治疗慢性肾衰竭，使尿量增加。但禁用于无尿患者。4．高血钾症和高血钙症可增加K+排出，抑制Ca2+重吸收，降低血钾和血钙。5．加速毒物排出主要用于经肾排泄的药物中毒抢救，如苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒。【不良反应】1．水和电解质紊乱低血容量、低血钠、低血钾、低血镁及低氯性碱中毒。应注意及时补钾。加服留钾利尿药有一定预防作用。2．耳毒性表现为眩晕、耳鸣、听力下降、暂时性耳聋。肾功能减退或大剂量静脉注射时易发生，应避免与氨基糖苷类抗生素等有耳毒性的药物合用。3．高尿酸血症长期用药减少尿酸排泄所致。4．其他过敏，偶致骨髓抑制胃严重肝肾功能不全、糖尿病、痛风及小儿慎用。（二）中效利尿药——噻嗪类（thiazides）临床广泛应用的一类口服利尿药和降压药代表药物：氢氯噻嗪（双氢克尿噻）、氯噻酮、苄氟噻嗪、环戊噻嗪、美托拉宗。作用部位及作用机制相同，药理作用相似，效能基本一致，毒性小，安全范围较大，仅所用剂量不同，但均能达到相似效果。【体内过程】该类药物脂溶性较高，口服吸收迅速而完全，与尿酸的分泌产生竞争，使尿酸的分泌速率降低。尿毒症患者对其的清除率下降，半衰期延长。【药理作用】1．利尿作用温和而持久。2．抗利尿使尿崩症患者尿量明显减少，口渴症状减轻。3．降压初期通过利尿，血容量↓→降压，后期排钠↑，血管平滑肌对儿茶酚胺敏感性↓降压。【临床应用】1．轻、中度水肿首选药。对肾性水肿的疗效与肾功能有关，肾功能不良者疗效差；对肝性水肿与螺内酯合用疗效增加，可避免血钾过低诱发肝昏迷。但有加重肝昏迷的危险，应慎用2．高血压轻、中度单用或与其他降压药合用3．尿崩症用于肾性尿崩症及加压素无效的垂体性尿崩症。轻症效果好，重症疗效差【不良反应】1．电解质紊乱长期引起低血钾、低血镁、低氯性碱中毒及低血钠症。低血钾表现为疲倦、软弱、眩晕或轻度胃肠反应，合用留钾利尿药可防治。2．代谢异常①血糖升高。2～3个月后出现，停药后自行恢复。糖尿病患者应慎用。②高脂血症。高脂血症患者不宜使用。③高尿酸血症。痛风患者慎用。3．过敏偶有过敏性皮疹、皮炎、粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等过敏反应。（三）低效利尿药螺内酯（spironolactone，安体舒通，antisterone）是人工合成的抗醛固酮药。【药理作用】结构与醛固酮相似，竞争远曲小管远端和集合管醛固酮受体，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，促进Na+和水的排出。其作用特点：①作用弱，起效慢，维持时间长。②作用的发挥依赖于体内醛固酮的存在，对伴有醛固酮升高的顽固性水肿，如肝硬化腹水，利尿作用较明显；对切除肾上腺的动物无效。【临床应用】1.用于醛固酮增多的顽固性水肿，较少单用，常与噻嗪类利尿药合用，也用于原发性醛固酮增多症。2.充血性心力衰竭【不良反应】较少，久用致高血钾；少数出现消化道反应及头痛、困倦、精神错乱；有性激素样副作用，如男性乳房发育、女性多毛、月经不调等，停药后可消失。肾功能不全及血钾过高者禁用。氨苯蝶啶（triamterene）作用于远曲小管远端和集合管，阻滞钠通道，减少Na+的重吸收，同时抑制K+的分泌，从而产生排钠留钾利尿作用。治疗各类水肿，单用效差，常与噻嗪类合用。不良反应少，久用致高血钾；偶见嗜睡及恶心、呕吐、腹泻等消化道症状。严重肝、肾功能不全，有高血钾倾向者禁用。第二节脱水药（dehydrantagents）又称渗透性利尿药（osmoticdiuretics），能提高血浆渗透压而使组织脱水。特点：①i.v后不易透过毛细血管进入组织，迅速提高血浆渗透压。②易经肾小球滤过，不易被肾小管重吸收，可在肾小管形成高渗透压而具有渗透利尿作用。③体内不易被代谢。包括甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。甘露醇（mannitol）临床上用其20%的高渗水溶液。【药理作用】1．脱水口服不吸收，只发挥泻下作用。i.v不易从毛细血管渗入组织，提高血浆渗透压，产生组织脱水作用。颅内压和眼内压显著↓。2．利尿i.v后产生的脱水作用，可使循环血量↑，肾小球滤过率↑。在肾小管内几乎不被吸收，使原尿渗透压升高，肾小管对水的重吸收减少。更为重要的是该药还可间接抑制Na+，K+-2Cl-共同转运载体，使Na+、Cl-等重吸收减少而增加尿量。【临床应用】1．脑水肿及青光眼降低颅内压安全有效，为首选药，也用于青光眼急性发作和患者术前应用，降低眼内压。2．预防急性肾功能衰竭少尿时，通过脱水作用可减轻肾间质水肿，同时维持足够尿量，使肾小管内有害物质稀释，防止肾小管萎缩坏死。可改善肾血流，预防急性肾功能衰竭。【不良反应】少见。i.v太快可引起一过性头痛、眩晕、视力模糊及注射部位疼痛。因增加循环血容量而加重心脏负荷，禁用于慢性心功能不全者和尿闭者。活动性颅内出血者禁用。