败血症治疗药物的临床研究指导原则

败血症治疗药物的临床研究指导原则ClinicalInvestigationofMedicinalProductsfortheTreatmentofSepsis2006年11月欧盟EMEA发布2010年3月药审中心组织翻译卫材（中国）药业有限公司翻译药审中心最终审核1目录1.简介............................................................12.患者的临床特征和患者的选择......................................23.治疗疗效的评价方法..............................................54.临床试验的治疗措施和设计........................................75.临床试验的安全性疗效的评价......................................92败血症治疗药物的临床研究指导原则本指导原则旨在强调EU对治疗败血症的新药临床开发的主要议题的法规性立场。阅读这份指导原则须结合指导原则2001/83/EC，还须考虑到在当前和今后的EU和ICH的指导原则和法规中所涉及的所有其它相关内容，尤其包括：•临床试验一般性考察指导原则的说明（CPMP/ICH/291/95）•药物临床试验质量管理规范指导原则的说明（CPMP/ICH/135/95）•支持药品注册的剂量效应资料指导原则的说明（CPMP/ICH/378/95）•临床试验统计分析原则指导原则的说明（CPMP/ICH/363/96）•临床试验中对照组选择指导原则的说明（CPMP/ICH/364/96）•药物相互作用研究指导原则的说明（CPMP/EWP/560/95）•急性呼吸窘迫综合征患者的治疗药物的临床研究的考虑要点（CPMP/EWP/504/97）•非劣性界值的考虑要点（CPMP/EWP/2158/99）•基线协变量的考虑要点（CPMP/EWP/2863/99）•特殊人群研究指导原则的说明：老年人群（CPMP/ICH/379/95）•儿科用药临床研究指导原则的说明（CPMP/ICH/2711/99）在目前没有法规指南的情况下，本指导原则旨在为申请者在治疗败血症的药物的研发过程中提供帮助。但它仅具有指导作用；任何对指导原则的偏离必须有正当理由。本文件的范围局限于预防器官衰竭和死亡的药物治疗，在败血症中这些症状昀终发展为潜在的传染病的并发症，并且，这份文件将不会考虑用于潜伏疾病治疗和支持疗法的其它药物。这份文件也没有涉及出现全身炎症反应综合征的非传染性情况，比如急性呼吸窘迫综合症（ARDS）的某些形式，这些情况会在一份单独的文件中涉及。1.简介败血症是一种严重而复杂的感染，与全身炎症反应综合征（SIRS）相关。但是，对许多患者而言，即使出现了所有与败血症相关的症状，仍不能确定其传染源。虽然重症监护室（ICU）的感染是主要病源，但是患者在不同形式的受伤之后也能发展成为SIRS，如外伤、烧伤、急性胰腺炎、缺血再灌注和一些大型外科手术包括心肺转流术和腹部外科手术。这种反应牵涉到循环介质等复杂的体系，如促炎症反应、凝血/纤溶系统的变化。目前认为，关键性的病理生理启动反应引发步骤是由于促炎症反应和其对应的抗炎机制之间的平衡紊乱而导致的，且与凝血系统的改变密切连锁。由于全世界临床工作者用不精确且差异很大的术语描述败血症，以至于很难精确统计败血症的发生率。昀近，欧洲流行病学研究显示，高达20%的ICU治疗患者中被确诊为或者将发展为败血症（在不同ICU之间存在很大的差异）。治疗败血症主要依靠减少可能的外科手术感染，抗生素和支持疗法（液体、强心剂、升压药和器官功能衰竭的替代治疗），但在过去几十年里，这些治疗方法不足以降低其致死率。败血症仍是严重的、威胁生命的难题，它是ICU中导致死亡的昀常见原因，其中，严重败血症的死亡率在20%到50%之间，败血症性休克的死亡率在45%到80%之间。术语“败血症”涵盖了不同程度的病情——其严重程度从轻度的无明显临床症状的全身炎症到死亡率极高的败血症性休克出现的多系统衰竭——由于引起（严重）败血症的发病因素很多，因此难以设计有效的临床试验来控制这一疾病。对败血症进行干预性研究的设计、实施和评价依然存在极大挑战。多项大型的前瞻性随机临床试验采取了不同形式的干预治疗，以期改善炎症反应，都无法改善疗效，并以失败而告终。当某种药物加入常规的败血症治疗方案后可提高临床疗效，而阐述这一问题具有高度复杂性和明显的困难性，因此制定一份治疗败血症药物设计和分析的法规性指导原则尤为重要。2.患者的临床特征和患者的选择2.1定义和诊断标准败血症这种临床综合征可以发生在任何年龄组、完全不同的患者人群中并对应于人体内不同解剖部位获得的大量微生物病原体。国际委员会和败血症研究专家组成员的意见达成共识，对败血症的定义进行标准化。下列关于SIRS和败血症的定义是由美国胸科医师学会/美国重症医学学会于1991年在一个共同会议上提出的（CritCareMed1992;20:864-874）。昀近在一次有关败血症定义的国际会议上再次确认（CritCareMed2003;31:1250-1256）。SIRS（全身炎症反应综合征）：SIRS的定义一般指的是一个明显的但非特异的炎症联合反应的激活，并伴有下列参数中至少两个或者更多个出现异常：体温、心率、呼吸频率和白细胞计数。败血症：当SIRS的全身反应是由于感染导致，并且上述SIRS定义中提及的参数有至少两个或更多个结果被证实有异常。严重败血症：当败血症与低血压或者血流灌溉不足，从而导致远端器官功能障碍，比如肾排出量减少、诸如乳酸酸中毒的代谢异常、急性CNS功能障碍比如坐立不安、激动和混乱，此时被定义为严重败血症。败血症性休克：当严重败血症出现低血压且对足够的液体复苏无应答，并伴有血流灌溉不足和器官功能障碍时，就被定义为败血症性休克。虽然败血症统一的定义被确证为有效，但对于这些定义的解释却缺乏一致性，依然是个问题。对败血症定义作进一步精炼和对（严重）败血症的致病因素的掌握能够促进对（严重）败血症和败血症性休克的了解和治疗。在败血症定义的国际会议上就其定义已经提出了一些新的参数，包括一般变量（水肿或者液体正平衡和非糖尿病性高血糖症）、炎症参数（C反应蛋白和原降钙素）和血液动力学参数（中心静脉血氧饱和度、心脏指数）。2.2入组标准败血症是存在于不同人群之中的一种异质性综合征。目前以患者潜在的生化、免疫和凝血参数的异常为基础而确定的分类法无法对SIRS、败血症和严重败血症进行区分。目标人群的确定主要是基于患者的临床特征和下列明显与特征相关的参数：•疾病的严重程度（败血症、严重败血症、败血症性休克及相关状态如急性呼吸窘迫综合征）可以用分值来表示（描述性：SOFA=序贯器官衰竭评估；MODS＝多器官功能障碍综合征；GCS＝格拉斯哥昏迷级评分；LOD=逻辑器官障碍；ODIN＝器官功能障碍和感染）；或者转换成“预期的死亡率”来表示（预后性：APACHE=急性生理和慢性健康状况评分；SAPS＝简化急性生理评分；MPM=死亡率预测模型）。有效分值必须能前瞻性地用于界定入组标准。为了便于在不同研究之间进行比较，除了首选分值以外，建议使用APACHE或者SAPS分值表示，这两种表示分值可有效针对目标研究人群提供预期的死亡率数据。•疾病的持续时间（疾病阶段和潜在的逆转性）。败血症早期阶段病理生理特征与其晚期阶段的特征不同，一种在早期阶段有效的干预治疗手段在晚期阶段不一定有效，反之亦然。•通过直接或者间接证实SIRS的感染原因来区分出该病的非感染性原因。其感染原因包括其中心处的解剖定位（比如肺部、腹部）、微生物的类别（比如革兰氏阴性或者革兰氏阳性的细菌、真菌）、感染来源（比如院内感染、社区感染）和获得感染的途径（比如药物的、外科手术的、外伤的）。病原体的不存在不能作为排除标准。当病例中感染原因的直接证据无法获得时，应寻找引发感染的昀可能的环境证据。急性期反应和凝血/纤溶系统激活的生化标志物（比如CRP、原降钙素、白介素-6、D-二聚体、抗凝血酶Ⅲ、C反应蛋白），或者某白细胞表型的其他参数（比如单核细胞的HLA-DR），但这些并不能用于诊断严重败血症。因此，在开始专一性治疗（严重）败血症之前，检测以上参数并不是前提条件。除了对这些参数直接进行研究之外，它们不会作为临床试验的入组标准。但是，这些参数可用于显示炎症、凝血和病理生理机制，并且可作为干预治疗的靶点，因此仍建议检测这些参数。患者年龄对疗效有影响，老年患者（＞65岁）死亡率较高，这表明在这个年龄组可以优先观察到药物的疗效促进作用，然而依照其人口统计学特征，这些患者没有理由被排除出去（也可参见第4.3.1节的关于老年人的研究）。2.3患者的基线特征考虑到一般败血症试验中涉及到的患者人群的极大的异质性，对患者的基线特征进行精确定位是非常重要的。由此，涉及到的大量的患者人群依照不同的参数进行分类，包括年龄、感染源（如术后、药物感染、社区感染）、感染物/微生物类型、隐藏疾病、共存疾病、术前用药、严重程度分值和干预治疗的时间点，可用于前瞻性的亚组界定或者事先分层的随后的分析。监控遗传易感因素和免疫标志物也是有科学价值的。已经发展一种理解败血症的新型的概念框架，即PIRO概念（易感性、感染性、机体反应、器官机能障碍）。尽管目前该概念未完全确定，但是，当与决定疾病的所有相关方面包括干预治疗结果的参数相结合的时候，PIRO概念的组成成分在今后会变的极为有用。2.4伴随治疗对败血症而言，通常采用抗生素、支持疗法（如液体、强心剂、升压药、器官功能衰竭的替代治疗）等伴随治疗和外科手术治疗。在研究的各治疗组之间，这些治疗措施应是可比较的、有详细的记录和文档管理，并且尽可能地标准化（也可参见第4.2节的主要治疗研究）。希望这种伴随治疗能够依照欧盟相关监护的昀标准措施进行实施。考虑到不同研究中心可造成差异，建议选择拥有充足病源的单一研究中心。尤其对于多个研究中心参与的研究中，为了预防血流灌溉不足而采取适当的抗生素治疗和血液动力学治疗等关键性治疗步骤时，所有执行步骤操作都需记录存档。抗生素疗法的定义在一定程度上将取决于病原体的鉴别（导致感染的微生物）和抗生素敏感性试验的结果。3.治疗疗效的评价方法3.1探索性研究中的疗效标准探索性研究试验的目的包括：概念证明、剂量及方案探索、验证性试验中入组合适的患者。临床前研究和实验化合物的假定药理作用必须用于指导有意义的药效学指标的选择。理想状态下，所有选择的药效学终点已在发病率和/或死亡率相关方面经过了某些形式的验证；并由于其干预措施的有利影响能被评价，这些终点是可以定量的。药效终点也必须能很好地符合干预行为所假定的机理（生物合理性）。另外，建议使用包括炎症应答和凝血/纤溶系统激活的一般标志物。也推荐采取群体药代动力学/药效学模型。如常使用器官机能衰竭分值（也可参见第2.2节的入组标准之描述性分值）对器官功能进行评价。一系列器官机能衰竭的分值反应了疾病的进展，并且平均分值的变化能够用于说明患者对治疗的反应情况。所有使用的分值都必须是合理的和/或经过验证的。除了把并发症/器官衰竭的频率列入考虑范围之外，其他发病率指标可考虑无并发症的存活期（意即患者在给定的期限，通常是超过27天，未患并发症的天数；如无呼吸机条件下的存活期、未使用血管活性药的存活期、未进行透析的存活期或者非重症监护的存活期）。结果的选择取决于临床疾病和干预治疗造成的可能效果。必须始终对患者的死亡率进行报道；收集的试验数据应可与III期验证性试验进行比较。为了对入组验证性试验的患者进行鉴别，必须对治疗措施和疾病严重程度之间的相互作用、疾病的病理生理分期和干预治疗的时间进行研究。3.2主要治疗性研究中的疗效标准根据疾病的严重程度，将疾病区分为败血症和严重败血症/败血症性休克，从而影响对终点的选择。在严重败血症和败血症性休克中，死亡率是昀密切相关的终点，而在其他疾病中，发