贯彻《指导原则》和38号文件合理应用抗菌药的难点和对策

贯彻《指导原则》和38号文件合理应用抗菌药的难点和对策复旦大学华山医院传染病科抗生素研究所张永信华山医院历史沿革•建立于1907年•上海地区中国人自己创办的第一家医院•原名“中国红十字总会医院”•1965年命名为“华山医院”2019/8/18不合理使用抗菌药危害浪费卫生资源，影响疗效增加不良反应发生加快细菌耐药性产生细菌耐药现象日趋严重•青霉素耐药肺炎链球菌（PRSP）•甲氧西林耐药金葡菌（MRSA）•耐甲氧西林表葡菌（MRSE）•万古霉素耐药肠球菌（VRE）•产超广谱β－内酰胺酶（ESBLs）G-杆菌•泛耐药G-杆菌MRSA0.0%10.0%20.0%30.0%40.0%50.0%60.0%70.0%80.0%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区产ESBLs菌大问题•中国产ESBLs菌耐药问题形式严峻•导致问题的原因是大量使用对β-内酰胺酶不稳定的头孢类E.coli/ELBLs0%10%20%30%40%50%60%华北地区东北地区华东地区中南地区西北地区西南地区大肠克肺铜绿假单胞/亚胺培南耐药010203040506070甘肃四川上海河北河南宁夏黑龙江青海贵州江西新疆山东湖北山西天津重庆安徽海南福建吉林广东陕西江苏北京浙江辽宁云南内蒙感染变化G-肠杆菌科耐药产ESBLs增加葡萄糖非发酵耐药增加(绿脓、不动、产碱)G＋增加耐药葡(MRSAMRSE)，PISP混合感染多真菌增加指导原则的基本内容•抗菌药的适应证治疗性用药预防性用药（内、外科）•针对病原选择疗效好、安全的品种尽早明确病原菌依据药物的特点选择抗菌强、在感染部位达有效浓度、安全的品种•科学地给药途径、剂量、次数、疗程、联合用药•特殊（生理、病理状态）人群的用药•落实药事管理措施卫生部已做的具体而细致的工作2004年颁布《抗菌药物临床应用指导原则》（以下称“指导原则”）在全国实施把贯彻“指导原则”列为医疗机构医疗质量管理年的重要内容建立和加强了全国性的细菌耐药监测网，及时公布药敏资料提供临床参考通过“抗菌药物临床应用监测中心”严格考核医疗机构相关工作组织专家编写统一的合理用药教材，对临床医师、临床药师进行全面系列的专业培训出台《医疗机构药事管理暂行规定》，《处方管理办法（试行）》等相关文件卫生部办公厅发布[2008]48[2009]38号文件，进一步加强抗菌药物临床应用的管理卫生部2009《38号文件》以严格控制Ⅰ类切口手术预防用药为重点，进一步加强围手术期抗菌药物预防性应用的管理严格控制氟喹诺酮类药物临床应用严格执行抗菌药物分级管理制度加强临床微生物检测与细菌耐药监测工作，建立抗菌药物临床应用预警机制合理用药难点致病原明确比例低医生对抗菌药认识肤浅缺乏科学、具体可操作细则相关规定不全统一不公正的社会压力1.病原诊断确诊率低门诊≤10%病房≤20%污染率高难定致病菌？污染菌？缺乏质控敏感？耐药？耐药动态资料与实际不全符合2.对抗菌药认识肤浅缺乏《药物治疗学》系统培训继续教育正规途径不畅非正规渠道干扰药物定位偏移3.缺乏科学的用药细则《指导原则》贯彻落实不均衡缺少“实施细则”预防用药适应证分等级管理4.用药规定不全统一药品说明书、指南、《指导原则》不一难摆脱误区社会压力过大基本思路中、重度细菌感染尽力明确病原菌病原不明者，按经验疗法给药发挥每个品种最突出的药理特点菌药积极推行《指导原则》一.提高病原诊断水准针对性用药1,收集标本送培养测药敏﹡规范﹡必要时涂片染色﹡标准化微生物实验室血培养畏寒、寒颤时，或高热前选择不同部位的静脉间隔抽血2-3次抽血量足成人10ml以上床边直接接种培养基加中和血液杀菌因子物质和抗菌药裂介、拮抗剂或直接选用商售的血培养瓶必要时抽骨髓培养血培养1-2天后发现培养液混浊，可先涂片染色痰培养清洁漱口后取清晨深部痰以清洁无菌器皿收痰涂片见炎症细胞为主，方做培养痰经生理盐水冲洗等处理及时作定量培养取支气管冲洗液、洗刷液、环甲膜穿刺液作培养重复培养其结果一致，常视为致病菌，而反复变化的结果，多为污染菌或寄殖菌病原诊断阳性球菌宜选血平板不同细菌的培养要求不同阴性杆菌选用伊红亚甲兰（EMB）麦康凯平板嗜血杆菌添加X因子，V因子培养时充CO2MRS培养基需增加氯化钠的含量阴性球菌选用MTM培养基厌氧菌作硫乙醇酸钠培养真菌用沙保培养基直接涂片痰涂片见抗酸染色阳性杆菌脑脊液或瘀斑刺破液涂片脑脊液加墨汁混合后镜检白喉患者咽部假膜涂片免疫荧光、酶标抗体检测结合直接涂片镜检寻找规律中段尿镜检细菌≧2/油镜105CFU/ml粪检Wbc大量侵袭性肠炎粪检无Wbc非侵袭性或产毒素细菌粪检G+杆菌艰难梭菌脓液涂片多形G-杆类杆菌脓液涂片G+球葡、链脓液涂片G+杆+硫磺颗粒放线菌一.提高病原诊断水准针对性用药2,依据感染临床表现特点判断病原痰、脓、分泌物、二便…性状迁移性脓肿：金葡萄、化脓链、类杆菌特殊症候群革兰阳性菌感染的临床外毒素（蛋白质、多肽）*发热、高热及其毒性表现（面红、皮肤发烫，心率加快，脉洪、兴奋等）*血象：WBC增高，中性↑*特殊性表现外毒素的特殊表现白喉毒素心肌炎、循环衰竭、周围神经麻痹破伤风毒素肌痉挛搐、抽、角弓反张肉毒毒素肌肉麻痹肠毒素（葡）呕吐、腹泻红疹毒素（链）红斑炭疽毒素损伤内皮细胞、出血、渗出↑、皮肤坏死、休克、DIC金葡表皮溶解毒素大疱型天疱疮Scarletfever•猩红热样皮疹•帕氏线（Pastialines）Scarletfever•草莓舌破伤风Tetanus•角弓反张白喉Diphtheria一.提高病原诊断水准针对性用药3.求助于经验疗法感染部位病史特点临床特点可能致病原当地耐药状态首选次选方案中枢神经系感染的经验疗法疾病名相关情况常见致病菌首选方案替代方案脑脓肿原发或邻近链球菌属、类杆菌属、三代头孢（头孢噻青＋甲硝唑器官感染肠杆菌科、金葡菌、肟或头孢曲松）少数奴卡菌属＋甲硝唑术后、创伤后金葡菌、肠杆菌科苯唑＋三代头孢万古＋三代头孢脑膜炎新生儿(1月)B组链球菌、大肠氨苄西林＋氨苄西林＋庆大杆菌、李斯特菌属等头孢噻肟1～3月肺炎球菌、脑膜炎氨苄西林＋头万古＋头孢噻球菌、少见流感杆菌孢噻肟或头孢肟或头孢曲松曲松＋地塞米松＋地塞米松3月～50岁肺炎球菌、脑膜炎头孢噻肟或头MER＋地塞球菌、少见流感杆菌孢曲松＋地米松＋万古塞米松＋万古50岁或肺炎球菌、李斯氨苄西林＋头MER＋酒精中特菌属、阴性杆菌孢噻肟或头孢地塞米松毒或衰竭曲松＋地塞米松细胞免疫受损李斯特菌属、阴性杆菌氨苄西林＋头孢他啶伤后、术后肺炎球菌(脑脊液万古(明确为MRSA)MER漏)、金葡菌、大＋头孢他啶肠杆菌、绿脓杆菌生殖道正常菌群需氧菌厌氧菌溶血性链球菌消化链球菌肠球菌属消化球菌葡萄球菌属大肠杆菌等革兰阴性菌类杆菌属常见妇产科感染类型细菌抗菌药感染性流产混合感染青、氨苄青或哌拉西林产气荚膜杆菌+氨基糖苷类或氯等（塞药后）产褥感染混合感染青+庆大或氯、克林，（会阴、产甲硝唑+庆大道感染，急头霉素(西丁,美唑,米诺)性子宫内膜氧头孢烯类(拉氧,氟氧头孢)炎，子宫周碳青霉烯类围炎，盆腔-内酰胺酶抑制剂复合制剂腹膜炎，败血症等）常见妇产科感染的经验治疗类型细菌首选可选产后乳腺炎金葡菌苯唑、头孢唑啉克林乳腺脓肿产后金葡菌苯唑或头孢唑啉万古非产后金葡菌、类杆菌属、消化链球菌克林、苯唑或头唑啉＋甲硝唑AM/SB、AM/CL万古＋甲硝唑盆腔炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿淋球菌、衣原体、粪肠球菌、肠杆菌、链球菌氧氟沙星＋甲硝唑,头孢曲松＋多西环素头霉素类＋多西环素,克林＋庆大与手术相关的细菌感染的经验疗法疾病名相关情况常见致病菌首选方案替代方案外伤感染无热多重菌：金葡菌、A奥格门汀、一红霉素、克拉霉素组链球菌、厌氧链球菌、代口服头孢阿齐霉素、克林发热（败血症）肠杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、（若暴露优立新、TC/CL、PRSP、环丙＋克林于水中：绿脓杆PIP/TZ、IMP、MER菌、气单孢菌属）伤口、术无败血症金葡菌、A组链口服一代头孢苯唑±FQ后感染球菌、大肠杆菌、奥格门汀败血症同上TC/CL、PIP/TZ、优立新一、二、三代头孢院内获得性阴性需氧杆菌IMP、MER、Appen青霉素过敏：（大肠杆菌、克＋APAG、抗绿脓杆氨曲南代替雷伯菌、不动菌三代头孢＋APAG、（APpen或三杆菌、假单胞菌属）PIP/TZ＋APAG、四代头孢或TC/CL、军团菌、金葡菌代头孢＋（红霉素或或PIP/TZ），环阿齐霉素）丙代替APAG常见泌尿系统感染的经验治疗急性肾盂肾炎轻度、门诊病人肠杆菌科（多为大肠杆菌）、肠球菌口服FQAM/CL、口服头孢、TMP/SMZ住院病人同上静脉用氨苄西林＋庆大、三代头孢、APpen、FQTC/CL、AM/SB、PIP/TZ、厄他培南急性单纯性尿路感染肠杆菌科（大肠杆菌）、腐生葡萄球菌、肠球菌TMP/SMZ-DS、FQ口服头孢、呋南妥因、多西环素、TMP、AM/SB、磷霉素STD危险因素沙眼衣原体多西环素阿齐霉素复发（每年≥3次）所有以上两项致病菌复发时TMP/SMZ长期口服复杂性尿路感染导管、梗阻、反流、氮质血症、移植后肠杆菌科、绿脓杆菌、肠球菌氨苄西林＋庆大、PIP/TZ、IMP、MER静脉用FQ、万古（阳性球菌、青霉素过敏）无症状菌尿学龄前基于培养加药敏孕妇阴性需氧杆菌、溶血链球菌前三月定期检查，阳性时予阿莫西林、呋喃妥因、口服头孢、TMP/SMZ三天泌尿科介入，如导尿阴性需氧杆菌尿培养、然后MP/SMZ－DS三天经验疗法感染特点可能致病菌首选药次选药皮肤软组织创伤、葡，金葡耐酶青，一代头孢林可红、环感染、疖肿挤压单用或联合氨基苷丙等、万古大面积烧伤葡、绿脓哌拉或三代头孢环丙等±氨基苷肠杆菌科±氨基苷不动杆菌真菌气管切开、肠杆菌科人工呼吸机绿脓、不动同上同上慢性肺疾金葡保留导尿肠杆菌科氨基青＋酶抑制剂三代头孢尿路手术绿脓±氨基苷±氨基苷前列腺肥大肠球菌妇产科手术大肠、B链酶抑制剂复合剂二代、三代头孢流产分娩后肠球＋甲硝或克林脆弱类杆菌胆道肠道手术肠杆菌科酶抑制剂复合剂二代、三代头孢脆弱类杆菌＋甲硝唑或克林留置静脉导管葡人工替代物肠杆菌科耐酶青＋氨基苷万古或三代头孢念珠菌±氨基苷绿脓二.区分和运用药物共性与个性共性同类药共性药理特点个性最突出的抗菌特点﹡独特的抗菌特点﹡药物在感染部位达足够浓度﹡对患者安全性高1.独特的抗菌特点耐药G+菌万古、去甲万古、替考拉宁、夫西地酸、利福平耐万古G+菌利奈唑胺（酮）多重耐药G-杆菌碳青霉烯类、酶抑制剂泛耐药G-杆菌多粘菌素利奈唑胺Linezolid•噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂•主要对MSS、MRS、肠球菌属，包括耐万古菌株，耐药肺炎球菌具良好抗菌作用•作用于核糖体50S亚基，浓度依赖性•口服全吸收•主要用于耐万古的葡萄球菌，肠球菌感染碳青霉烯类亚胺培南美罗培南帕尼培南ImipenemMeropenemPanipene比阿培南G++++~++++~+++肠杆菌科+++++++++~++++绿脓杆菌++~++++++++厌氧菌+++++++++对去氢肽酶不稳稳定尚稳稳定性中枢毒性++++优力新力百汀特美汀舒普深特治星肠杆菌科++++++～++++++++～+++绿脓、沙雷++～++++++++～+++不动杆菌肠球菌++++++～++++++嗜麦芽窄食单胞菌++++++中枢感染++氨苄西林阿莫西林替卡西林头孢哌酮哌拉西林舒巴坦克拉维酸克拉维酸舒巴坦三唑巴坦氨基糖甙类抗生素重要的常用抗生素静止期杀菌剂浓度依赖性抗生素PAE、金葡菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、4-8h稳定不需作过敏试验耐钝化酶品种对耐药菌有效不同程度的耳、肾毒性价格便宜氨基糖甙类抗生素主要适应证革兰阴性杆菌感染严重病例联合用药革兰阳性杆菌严重感染肠球菌属、草绿色链球菌感染金葡菌、表葡菌感染结核、非典型分支杆菌感染大观霉素淋病巴龙霉素肠阿米巴、隐孢子虫感染氨基糖甙类不耐酶耐酶庆大奈替米星Netilmicin妥布(绿脓)阿米卡星Amikacin西索米星Sisomicin异帕米星Isepamicin卡那(限