过敏反应与抗组胺药

过敏反应与抗组胺药深圳远东妇儿科医院李梅丽药剂科药学生产药品的科学使用药品的科学什么是过敏原?引起变态反应的物质称为过敏原，也叫抗原抗原分为全抗原和半抗原全抗原：花粉、尘螨、霉菌、食物、蜂毒、动物皮毛等半抗原：药品、细菌、病毒等物质什么是变态反应?特殊的病理性免疫反应吸入、食入、注入或接触过敏原(allergen)，出现某一些组织或器官，甚至全身的强烈反应，引起各种各样的功能障碍或组织损伤药物过敏(drugallerge)反应1.药物过敏的多发性药物过敏占ADR的5～10％原因是新药不断增加，用药机会增多2.药物过敏的多样性50年代药疹仅有几种表现，目前20多种。药疹(drugeruption)药物过敏反应3.药物过敏反应的基本病变＃微血管通透性增高可出现组织水肿：皮下、粘膜下水肿；呼吸道梗阻。甚至由于全身血容量骤降而引起过敏性休克。＃平滑肌痉挛支气管－哮喘；胃肠道－腹痛、肠鸣；胆道－胆绞痛；还可引起流产、肾绞痛＃炎性反应淋巴结、肝脾肿大；慢性肉芽肿或组织溃疡坏死药物过敏反应＃血细胞损害溶血、贫血、出血；红细胞、白细胞、血小板的破坏或黄疸＃发热约15％的药物过敏者有药物热药物过敏反应4.药物过敏的临床表现＃过敏性休克常发生于给药后5分钟内（约2/3),10%出现于半小时后，极少数发生在连续用药的过程中。临床表现可有*呼吸道阻塞症状胸闷、心悸、喉头堵塞感、呼吸困难*循环衰竭面色苍白、脉搏微弱、血压下降、冷汗、畏寒*CNS症状昏迷、抽搐及大小便失禁*皮肤过敏反应＃血液病样反应*再障性贫血、巨幼红细胞贫血；白细胞或血小板减少症等药物过敏反应4.药物过敏的临床表现＃血清病样反应发烧、关节肿痛、淋巴结肿大。常伴有荨麻疹，严重者可因喉头水肿或脑水肿而死亡。＃心血管系统反应心电图异常、心悸、心肌损伤、心律失常等。＃肝炎样反应黄疸、转氨酶升高、肝功能障碍，重者可能出现急性肝坏死。＃肾脏反应表现为蛋白尿、血尿和管型尿药物过敏反应4.药物过敏的临床表现＃皮肤反应轻者是瘙痒、荨麻疹、药疹，重者剥脱性皮炎。出现皮肤反应的机会较多；单独出现反应的机会较少。组胺和组胺受体组胺（histamine）由组氨酸脱羧而成。新合成的组胺立即与肝素和蛋白质结合，以无活性的复合物形式储存于肥大细胞和嗜酸性粒细胞的颗粒中。当变应原或理化刺激损伤这些细胞时，引起肥大细胞脱颗粒同时伴有组胺释放，组胺立即与临近的靶细胞不同亚型的H1、H2、H3组胺受体结合，产生相应的生物学反应。组胺的生物学反应通过H1受体，组胺可引起低血压（血管扩张的结果），心动过速、潮红、头痛。H2受体受刺激可增加胃酸的分泌。脑部的H3受体受刺激，可能会产生一些负调节作用。治疗剂量的H1受体拮抗剂对H2、H3受体几乎没有作用。肥大细胞血管扩张血管通透性增加平滑肌收缩激动H1受体(血管,平滑肌)组胺组胺在变态反应中的作用鼻部，皮肤，支气管症状变态反应的分型第I型速发型变态反应为特异性或速发性过敏反应第II型细胞毒型变态反应多为自身免疫反应第III型免疫复合物型变态反应抗原抗体复合物造成的损伤第IV型迟发型变态反应为细胞免疫引起的缓慢变态反应I型变态反应速发型变态反应(anaphylactictype)、IgE依赖性变态反应(IgEdependentreaction)荨麻疹、异位性皮炎、血管性水肿、过敏性支气管哮喘、花粉热、过敏性鼻炎及过敏性休克IgE介导的变应性疾病浆细胞过敏原肥大细胞和嗜碱性粒细胞I型变态反应附着机体产生IgE致敏过敏原与IgE结合相同过敏原肥大细胞脱颗粒释放炎症介质和细胞因子引发各种症状脱颗粒II型变态反应细胞毒型(cytotoxictype)、细胞溶解型(cytolytictype)药物过敏、异性输血反应、细菌（沙门氏内毒素）或病毒（风疹病毒）感染II型变态反应半抗原如锑剂、奎宁及磺胺+全抗原机体产生IgG或IgM相同抗原性药物与IgG或IgM结合补体溶血或白细胞、血小板减少红细胞、白细胞、血小板补体：存在于血清和体液中的一组具有酶活性的蛋白质。既有免疫调节作用，也参与免疫病理反应。III型变态反应免疫复合物型(immunecomplextype)血清病、肾小球肾炎、系统性红斑狼疮(SLE)等等III型变态反应抗原量仅超过血中抗体量沉积于血管的基底膜或组织间隙激活补体产生过敏毒素、化学趋化血中形成可溶性免疫复合物趋化更多的炎症细胞肥大细胞脱颗粒释放溶酶体以小血管为中心炎症性反应及组织损伤IV型变态反应迟发型(delayedhypersensitivity)或细胞中介反应型(cell-mediatedtype)结核杆菌感染、虫咬、排异反应以及外用药物引起的接触性皮炎等。IV型变态反应T淋巴细胞抗原致敏T淋巴细胞相同抗原释放淋巴因子48-72小时产生损害炎症介质介质来源作用临床表现原发性组胺（H）肥大细胞毛细血管扩张毛细血管通透性增加平滑肌收缩增加粘膜分泌刺激感觉神经末梢皮肤潮红水肿哮喘、腹痛、腹泻流涕、流泪、咳痰瘙痒血小板活化因子(PAF)嗜酸细胞肺组织高反应性血小板聚集激活血小板释放5-OH和其它介质趋化嗜酸细胞炎症组织损伤慢反应物质(SRS-A)嗜酸细胞趋化因子(ECF)中性粒细胞趋化因子(NCF)肥大细胞肥大细胞嗜酸细胞肥大细胞嗜酸细胞增加毛细血管通透性平滑肌收缩趋化嗜酸细胞趋化中性粒细胞哮喘炎症炎症继发性缓激肽(BK)血清激肽原毛细血管扩张毛细血管通透性增加平滑肌收缩低血压水肿哮喘5羟色胺(5—OH)血小板平滑肌收缩哮喘、腹痛前列腺素(PG)肥大细胞多种复杂作用细胞因子作用肿瘤坏死因子--(TNF-)使选择素在血管内皮暂时表达上调细胞表面分子以增加粘附粒细胞、巨噬细胞、克隆刺激因子(GM-CSF)促进炎症细胞迁移使嗜酸、嗜碱细胞受外加刺激(如PAF)后被激活上调细胞表面分子一增加粘附促进炎症细胞迁移白介素—1(IL-1)使选择素在血管内皮暂时表达上调细胞表面分子以增加粘附促进炎症细胞迁移白介素—3(IL-3)使嗜酸、嗜碱细胞受外加刺激(如PAF)后被激活促使嗜碱细胞、肥大细胞分化白介素—4(IL-4)促使嗜碱细胞、肥大细胞分化诱发B细胞由产生IgM转化为产生IgE/IgG白介素—5(IL-5)使嗜酸、嗜碱细胞受外加刺激(如PAF)后被激活促使嗜酸细胞生成、以及生存细胞因子粘附分子(AdhesionMolecule)粘附分子是一种糖蛋白，正常情况下在细胞表面不存在或失活状态过敏原细胞因子炎症介质肥大细胞、嗜碱细胞释放颗粒粘附分子在细胞表面表达增加细胞与细胞细胞与基质之间发生粘附过敏性疾病疾病变态反应类型病因临床特点治疗季节性过敏性I型花粉等喷嚏、流涕、鼻痒、治疗：1、避免接触过敏原鼻炎鼻炎常年性过敏性I型动物皮毛等鼻塞、结膜炎、流泪尘螨、霉菌、同上慢性鼻塞可致咽鼓管阻塞2、抗组胺药3、鼻粘膜收缩剂+抗组胺药预防：1、脱敏治疗：1、避免接触过敏原2、抗组胺药3、鼻粘膜收缩剂+抗组胺药4、手术引鼻窦灌洗或息肉切除预防：1、脱敏过敏性哮喘I型花粉、霉菌、阵发性咳嗽、喘息、急性治疗：1、2受体激动剂尘螨、动物皮呼吸困难2、茶碱、毛3、全身激素慢性治疗：1、局部激素喷雾2、茶碱预防：1、色甘酸钠过敏性疾病疾病变态反应类型病因临床特点治疗急性荨麻疹I型叮咬瘙痒、红肿食物、昆虫皮肤风团、红斑、治疗：1、抗组胺药2、全身激素慢性荨麻疹I型异位性皮炎I型不明不明皮肤风团、红斑、治疗：1、抗组胺药瘙痒、水肿反复2、局部激素病程长瘙痒、皮损、继治疗：1、局部激素发性皮肤感染、2、抗组胺药苔癣化3、抗生素疾病变态反应类型病因临床特点治疗过敏性结膜炎I型空气过敏原眼结膜症状、眼痒、流泪治疗：1、避免接触过敏原2、等张液冲洗眼部3、抗组胺药4、局部血管收缩剂5、激素滴眼剂药物过敏I型药物荨麻疹、发热、血清病、过敏性休克治疗：1、避免应用过敏药物2、抗组胺药—荨麻疹3、静注抗组胺药过敏性休克血清病III型异体血清、药物发热、关节痛、荨麻疹、淋巴结病、过敏性休克治疗：1、口服抗组胺药-荨麻疹2、静注抗组胺药-过敏性休克3、阿司匹林4、全身激素过敏性疾病过敏性疾病疾病变态反应类型病因临床特点治疗过敏性休克I型药物、异体蛋白、昆虫叮咬、脱敏注射亡荨麻疹、全身瘙痒、治疗：1、对瘙痒、荨麻疹、轻度；呼吸窘迫、呕吐、喘息首选肾上腺素腹绞痛、血管性水合并使用口服抗组胺药肿、循环塌陷、神2、对血管性水肿、喉水肿：志不清、惊厥、死首选肾上腺素；合并使用抗组胺药3、对肾上腺素无效的严重呼吸症状：首选茶碱、气管插管、气管切开4、心血管循环塌陷：首选肾上腺素；合并使用异丙肾、抗组胺药、激素昆虫过敏I型昆虫叮咬出现局部反应（荨麻疹）治疗：1、口服抗组胺药到过敏性休克都可2、静注抗组胺药食物过敏I型食物腹痛、腹泻荨麻疹、血管性水治疗：1、改变食用食物种类肿、恶心、呕吐、2、急诊处理（严重者）变态反应的治疗避免接触过敏原肥大细胞稳定剂（阻止肥大细胞脱颗粒，副作用小）糖皮质激素（减少炎性细胞的浸润和毛细血管通透性）减充血剂(-肾上腺素受体拮抗剂），与抗组胺药合用局部抗组胺药（如鼻腔免疫治疗（脱敏治疗）？通过一系列皮肤过敏试验，分离出特异性过敏原，按规则的间隔时间注射入特异性过敏原的提取物，以增加对那些过敏原的全身性免疫。介质阻断剂机理组胺抗组胺药竞争性拮抗H1受体前列腺素白三烯糖皮质激素抑制并防止磷脂酶A2合成，从而阻断花生四烯酸的代谢前列腺素止痛药非甾体类消炎阻断环氧化酶，并防止前列腺素合成阻断含炎症介质的细胞向过敏部位迁移影响药物过敏的因素1.体质因素2.药物的化学性质3.接触药物过敏药物过敏反应的预防1.提高对药物过敏的警惕（过敏试验）2.严格考虑用药适应证3.选用较少引起过敏的药物与治疗方法（口服与注射，中药注射）4.加强用药观察（注射后留观一段时间）药物过敏的临床治疗1.一般治疗停用确定或可疑的致敏药物；非特异性抗过敏治疗（钙制剂，VC、抗组胺剂）2.对过敏性休克的治疗3.对危、重、急药物过敏方法患者的治疗H1受体拮抗剂主要与皮肤、粘膜有关第一代苯海拉明、非那根、扑尔敏、赛庚定、去敏灵、去氯羟嗪、安它乐、酮替酚、脑益嗪、多虑平第二代（无中枢镇特非那定、阿司咪唑、氯雷他定西替利嗪H2受体拮抗剂主要与内脏平滑肌有关西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁抗组胺药的分类H1受体拮抗剂化学结构类型►氨基醚类:苯海拉明►乙二胺类:曲砒那敏►哌嗪类:羟嗪,西替利嗪►丙胺类:氯苯那敏►三环类:赛庚啶,酮替酚,氯雷他定►哌啶类:特非那丁，阿司咪唑，咪唑斯汀，依巴斯汀传统H1受体拮抗剂1945-1980年►►►►►►苯海拉明曲砒那敏羟嗪氯苯那敏赛庚啶酮替酚新型H1受体拮抗剂1980-2000年►►►►►特非那丁（敏迪）阿司咪唑（息斯敏）西替利嗪（仙特明）氯雷他定（开瑞坦）阿伐斯汀（新敏乐）CHONCH2CH2CH2COCH3CCH3CH3CHONCH2CH2CH2COCH3CCH3COOH依巴斯汀卡瑞斯汀结构：二苯基甲氧基-1-[3-（对-叔丁基苯甲酰基）丙基口服吸收率85%起效时间1-1.5小时，半衰期15-19小时服用后4-6小时卡瑞斯汀达到Cmax；4天后达稳定状态进食时给药可使血浆中卡瑞斯汀浓度增加1.5-2倍，但无临床相关性疗效与服药剂量相关依巴斯汀羟嗪1955苯海拉明19451980氯苯那敏1950氯雷他定1986阿司咪唑1981特非那丁19801987左旋西替利嗪地氯雷他定1945第一代（传统）镇静类第二代（新型）非镇静类2000第三代定义未明确H1受体拮抗剂的分类西替利嗪H1受体拮抗剂的作用机制大多具有与组胺相同的二胺基团(X-CH2-CH2-V)与组胺竞争性地与效应细胞的H1受体结合,从而阻断组胺H1效应。组胺H1受体拮抗剂适应征►►►变应性鼻炎变应性皮肤病过敏引起的瘙痒抗组胺药的特点第一代抗组胺药物：缺点1：CNS的镇静作用缺点2：抗胆碱能作用:口干,尿储留,便秘等呼吸道粘膜分泌减少、使呼吸道干燥作用于膀胱，引起尿频，排尿困难作用于心肌，引起心悸，血压下降缺点3：胃肠道反应恶心、呕吐、上腹疼痛、便秘、腹泻缺点4：抗5