进口药品技术评价讲习班讲义 2

进口辅料申请资料的一般要求及常见问题分析主讲人：魏农农讲习组成员：黄晓龙、许真玉药品审评中心2005年5月主要内容一、概述二、药用辅料的管理三、药用辅料申请的技术要求四、申报中的主要问题以及较好的范例五、药用辅料的安全性六、小结一、概述辅料的定义：是指生产药品和调配处方时所用的赋形剂和附加剂（药品管理法第一百零二条的定义）。辅料是主药外一切物料的总称，是药物制剂的重要组成部分。辅料的作用：赋予产品的主要特性、形成了制剂的物理形态、特征、稳定性、嗅味和所有其他的外观特性。辅料的特性：安全性得已确证的生理惰性物质，生产药品所需的辅料必须符合药用要求。辅料的分类：按照用途分，可分为溶媒、增溶剂、助悬剂、乳化剂、着色剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。中国药典2000版中收载情况约有二十多种，具体为：预胶化淀粉、乙基纤维素、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、乳糖、硬脂酸镁、硬脂酸、蔗糖硬脂酸脂（S-3，S-11，S-17）、明胶、糊精、聚丙烯树脂（Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ）、聚山梨酯80、聚维酮K30（聚乙烯吡咯烷酮）、聚乙二醇（400，600，1000，1500，4000，6000）、蔗糖、糖精钠、甜菊素、山梨醇、甘露醇、十二烷基硫酸钠、二氧化钛等。美国药典27版中收载情况种类和规格上都较全面，基本覆盖了近四十多类辅料。例如卡波姆除收载其共聚物外，还收载其六种不同规格（910，934，934P，940，941，1342）。泊罗沙姆也有五种规格收载（124，188，237，338，407）。收载了聚乙二醇（PEG）分子量从200到8000的45种规格，聚山梨酯20，60，80。辅料申报现状制剂研发和生产需要更多更好性能优异的辅料。进口辅料的申报量在逐年提高，申请进口的辅料无论在种类、用途和规格上均呈现明显的增幅二、药用辅料的管理1、国内对药用辅料的管理《药品管理法》第十一条明确要求“生产药品所需的原料、辅料，必须符合药用要求”。现行的《药品注册管理办法》规定：辅料尚未取得国家药品监督管理局的批准，则应当报送有关的生产工艺、质量指标和检验方法等研究资料。一九八八年一月二十日发布的《新药审批管理的若干补充规定》明确要求：生产药品所需的辅料必须符合药用要求，对新辅料均需进行审批。2、欧美对辅料的管理辅料生产商向药品管理部门提供合成、质量控制、稳定性、用途、基本安全性等技术资料，以DMF形式报备药品管理当局。没有批准文号。DMF文件保密部分制备工艺：包括详细的操作方法、所有原材料及中间体的质量标准、每步反应的质控、终产品的分离纯化。公开部分制备工艺-主要包括合成路线及工艺流程图。结构确证资料。理化性质－包括化学结构、分子式、取代度、聚合度、平均分子量、溶解性、粒度分布等性质。基本的药理毒理数据。3、日本对药用辅料的管理由厚生省药品医疗器械审评中心（pharmaceuticalsandMedicalDevicesEvaluationCenter，PMDECenter）下属的辅料分会进行审评，并交中央药事委员会（CentralPharmaceticalsAffairsCouncil，CPAC）发证审批。三、辅料申请的技术资料要求1、资料的格式要求综述资料药品名称证明性文件立题目的与依据对主要研究结果的总结及评价包装、标签设计样稿药学研究综述辅料生产工艺的研究资料以及文献资料结构确证的实验资料或文献资料质量研究工作的实验资料及文献资料辅料标准草案及起草说明样品的检验报告书辅料稳定性研究的实验资料及文献资料直接解触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准药理毒理研究资料药理毒理研究资料综述主要药效学实验资料及文献资料一般药理研究的实验资料及文献资料急性毒性实验资料及文献资料长期毒性实验资料及文献资料过敏性、溶血性和局部刺激性以及与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料致突变实验资料及文献资料生殖毒性实验资料及文献资料致癌性试验及文献资料2、资料的技术要求1）生产工艺·意义和目的·是整个药物研发的起始阶段，是药物研发的基础。·辅料生产厂进行生产的重要依据，也是药监部门进行技术审评的重要的依据。·质量可控的前提与根本保证。·为质量研究及原料药的质量控制提供必要的信息。·为辅料的结构确证提供线索与方向。·基本内容包括·制备（合成）工艺路线·起始原料的质量标准·合成工艺过程中对试剂、反应条件、主要中间体、残留溶剂的控制·纯化工艺·制备工艺的内容·提供合成的工艺路线，包括反应条件、精制方法，对反应的起始原料应提供具体详细的质量标准，对反应过程中的关键中间体、副产物、使用的有机溶剂进行必要的控制，对高分子聚合物要求提供有效控制聚合度、取代度、残留单体、平均分子量的措施。·FDA对药用辅料在合成工艺上的要求·Adetailedprocessflowshouldidentifytheunitoperations,equipmentused,stagesatwhichvarioussubstancesareadded,keystepsintheprocess,criticalparameters(time,temperature,pressure,etc.),andmonitoringpoints.《GOODMANUFACTURINGPRACTICESFORBULKPHARMACEUTICALEXICPIENTS》2）结构确证·结构确证研究就是采用物理和化学方法对所制得的化合物进行结构分析，根据取得的数据和结构信息推论或验证化合物的结构。·意义：对于新辅料，结构确证的意义在于证明终产物是什么；对于仿制的辅料，通过结构确证证明仿制品与原研厂产品的一致性。·按照《药品注册管理办法》的要求，提供辅料结构确证的实验数据、图谱并对图谱进行解析。结构确证的目的确证辅料中单体的组成、分子量分布、聚合度、单体间的连接方法和连接位点等。结构确证的方法化学方法：理化分析、元素分析等物理方法：波谱方法、衍射技术红外、可见、紫外光：红外光谱、紫外光谱等X－射线：X－射线衍射等电子：质谱、电镜等其他：热分析、原子吸收、原子发射、色谱方法等对于高分子化合物凝胶色谱法考察分子量以及分子量分布元素分析考察聚合物的元素组成红外、核磁确证单体的连接方式以及取代位置3）质量标准·目的和意义；有效控制辅料在合成过程中、储存条件下的质量，对吃啦品进行全面的检查，规定影响产品内在质量的限度。质量研究在辅料申报资料占有重要地位。质量标准的内容·一般包括性状、鉴别、检查以及含量测定。·质量标准应体现辅料在合成过程的质量控制，应对关键中间体、副产物、使用的有机溶剂、聚合物的取代度、分子量分布、残留单位、重金属、氯化物、硫酸灰分、砷盐等严格控制。方法学验证·目的：判断采用的分析方法是否科学、合理，是否能有效控制产品的内在质量。从本质上讲，方法验证就是根据检测项目的要求，预先设置一定的验证内容，并通过设计合理的试验来验证所采用的分析方法能否符合检测项目的要求。4）稳定性研究·所谓稳定性是指辅料在储存、运输过程中保持其理化性质以及生物学性质的能力，是辅料必须具备的基本属性。·目的和意义：考虑辅料在温度、湿度、光照等影响因素的影响下随时变化的规律，为辅料的生产、包装、储存、运输条件和有效期的确定提供依据。稳定性研究的内容·影响因素试验、加速试验和长期留样试验·稳定性研究的考察项目·全面体现辅料在保存期间质量变化的指标，能客观、全面地反映辅料的稳定性。稳定性考察条件·加速试验：40±2℃、RH75％，时间一般为6个月。·长期留样试验：25±2℃、RH60％，长期留样的时间为有效期。稳定性研究的资料要求·要求同原料药，应该按照相应的指导原则的要求，提供影响因素实验、加速实验和长期留样实验的数据。·药典收载并已上市使用多年的辅料，其稳定性已得到广泛的认识，如仅提供加速实验和长期留样实验的数据，也基本可以认同。药学资料的要求·单独进口辅料资料要求同原料药，包括合成工艺、结构确证、质量研究和质量标准、稳定性研究·制剂中使用的辅料新辅料提供详细的合成工艺、质量研究和标准，稳定性以及必要的安全性试验数据。常用辅料不改变给药途径的辅料，需要提供辅料的来源和质量标准；改变给药途径的辅料，应结合拟给药途径提供必要的安全性数据四、申报中的主要问题以及较好的范例1、合成工艺过于简单·该部分提供的资料非常有限，对合成的起始原料没有必要的控制，在合成过程中对单体、关键中间体、链反应的引发剂、终止剂没有必要的控制，没有说明合成过程中使用的有机溶剂。合成工艺应是在线控制过程。·例如：甘露醇是由植物淀粉经水解得到糖类（葡萄糖、木糖、甘露醇等），甘露醇糖浆再经镍催化和氢氧化钠作用下，得到甘露醇（粗品），经过滤、除杂、浓缩、第一次析晶、脱色、蒸发结晶、离心、干燥、筛析、包装得到。·申报资料提供了生产流程图，但淀粉水解得到糖类，以及纯甘露醇浆如何从糖类中分离、提纯等生产过程没有提供相应的实验资料，对甘露醇生产过程中的关键步骤没有必要的控制措施。·某辅料通过酯化反应制得，反应的温度、时间、pH等均影响反应的程度和速度。申报资料对此没有任何控制，同时由于本品为油状液体混合物，在结构难以证明的情况下，为保证产品的质量以及批件的产品质量的一致性，合成的过程控制非常必要。2、缺乏结构确证的试验资料·对于高分子聚合物，建议采用必要的方法，如IR，NMR，分子筛色谱法等，结合制备工艺等信息对结构进行确证。·对高分子聚合物和某些油状混合物，采用常规的方法较难确证，除需根据其结构特点进行必要结构确证外，还要求在合成过程中严格控制，并在质量标准中对主要成分进行明确的限定。3、质量研究的质控项目与提供的生产工艺不相符，方法学研究以及验证资料基本不提供·质量研究和质量标准正是过程控制的结果。现在的申报资料中对辅料的生产过程与质量研究和质量标准控制和检查的项目差异较大。申报资料一般提供的资料较简单，有的仅列出基本的检查项目和限度，对主要检查项目缺乏必要的方法学验证资料。·例如：某辅料质量标准中检查了甲醛、乙醛以及碱性化合物，但在生产工艺中没有。4、稳定性研究·批次不够·批量不明确·缺少影响因素试验及加速实验资料·稳定性考察项目不全，缺少主要的质量监测指标5、基本符合要求的申报资料·某辅料已收载于BP，USP和JP·通用名称按照《中国药品通用名称》、CP2000以及国外药典和上市同品种同规格的名称确定·综述了该辅料在生产国以及在其他国家申请上市的基本情况，在制剂中的用途和应该情况·提供了该辅料生产、销售、出口以及生产厂符合GMP要求的证明文件，我国使领馆的认证文件·申报资料提供了较为全面的生产工艺，提供了起始原料的质量标准、详细的投料量和投料比；对各步反应的反应温度、时间、压力均有明确的数据；提供了主要设备的技术参数；所有试剂的质量标准，对主要中间步骤有一定的控制·结构确证采用三种方法（红外、核磁、凝胶色谱法等）确定了主要官能团的结构和数量等。并与已上市同品种同规格进行了较详细的比较试验，进而确定该辅料的结构。·质量研究较全面，对主要杂质进行了研究，并参考药典制定适合于该品种的质量标准，各检查项目和限度与USP，JP，EP进行了比较，以此说明该品种标准的可行性与合理性。·稳定性试验提供了三批产品加速试验和长期留样试验的试验数据，提供了批次、批量、考察条件、考察时间、考察项目。并提供了所有的检查图谱。·直接接触药品的包装材料也进行了较详细的研究，提供了检查项目和选择依据，以说明包装材料的合理性。·在药理毒理研究资料中，提供了本品基本的安全性试验数据，包括小鼠腹腔给药的LD50，大鼠腹腔给药的LD50，大鼠静脉给药的LD50。·在临床研究资料中，列举了该辅料在已上市制剂中的用途。五、药用辅料的安全性·药用辅料在制剂中的用量一般较主药量大，在临床使用过程中，辅料的安全性问题值得关注。·对于改变给药途径的辅料，如，口服用的辅料改为静脉注射或用于眼用制剂药用，其安全性问题凸现，所以辅料在改变给药途径后的安全性值得关注。·辅料的药理毒理要求1