遗传药理学与个体化治疗

遗传药理学与个体化治疗张剑萍上海交通大学附属第六人民医院药剂科服药安全吗？为什么有的人发生，有的人不发生？年龄、身高、体重、性别、烟酒、饮食、疾病、肝肾功能主要因素：遗传变异药物反应个体差异的机制PHARMACOGENETICPRINCIPLESPharmacodynamicsPharmacokineticsVariabilityindrugefficacyandtoxicityGenomeGeneticpolymorphismDrugmetabolizingenzymesDrugtransportersDrugtargetsGene遗传药理学(pharmacogenetics):又称药理遗传学，它研究机体遗传因素对药效学和药动学影响的学科,是近年来药理学与遗传学、生物化学、分子生物学等多学科相结合发展起来的边缘学科。遗传药理学的研究范围包括：遗传变异对药物反应的影响;基因调节大分子（包括药物代谢酶）对药代动力学和药效动力学的影响;对药物有无遗传性异常反应的预测;药物对基因的影响，包括致癌致畸作用的遗传学基础;遗传病的药物和基因治疗。1957年Mostusky首先提出不同个体,对某药物的特异质反应与遗传缺陷有关。1959年Vogel首先应用“遗传药理学”一词。1962年Kalow发表了遗传药理学的专著。1973年世界卫生组织(WHO)发表了“遗传药理学”专题技术报告。近年来，作为临床药理学的分支遗传药理学发展非常迅速。1953:DNAstraucture1956:G6PDDeficiency1959:Pharmacogenetics1970:FirstrecombinantDNAtechniques1977:DNAsequencingbychainterminators1985:PCR1990:HUGOstarts1995:Genechiptechnique1997:Pharmacogenomics1975:Debrisoquine/sparteinepolymorphism1964:Phenytoinhydroxy-lationdefect1979:tolbutamidepolymorphism1994:FunctionalCYP2C9CYP2C19variants1984:MephenytoinPolymorphism药物靶点（Drugtargets）是指药物在体内的作用结合位点，包括基因位点、受体、酶、离子通道、核酸等生物大分子。2受体基因ADRB2多态性：Codons16and27.27Glu/Glu比Gln/Gln:•Greatervasodilatationafterisoprenaline（异丙肾上腺素）16Arg/Arg比Arg/Gly和Gly/Gly:•greaterairwayresponsetooralalbuterol（沙丁胺醇）•greaterdesensitizationtoisoproterenolFEV1:forcedexpiratoryvolumeinonesecond.P糖蛋白(PglycoproteinPgp)是人体内一种重要的载体蛋白，分子量约为170kd，在人体内由mdr1基因编码，属于ABC超家族。在正常人体内，Pgp主要分布在肾脏、小肠、肝脏、胎盘、大脑微血管内皮细胞和子宫等器官。Pgp可将对人体有害的物质，如细胞毒性物质“泵”到胆汁、尿液等体液内，从而阻止其进入血液、大脑，对人体起到保护作用。在肿瘤状态下，Pgp可在肿瘤细胞膜内大量表达，过量表达的Pgp可将化疗药物从肿瘤细胞内主动转运到细胞外，使细胞内的化疗药物浓度大大降低，导致肿瘤细胞耐药。P-gp基因ABCB1(或MDR1)的2个影响药物处置的SNP每圆为一氨基酸；每颜色为一外显子第26外显子的3435C→T同义单核苷酸多态性（一种不改变编码氨基酸的单核苷酸多态性）：TT纯合子:Digoxin的生物利用度增高非索非那定(fexofenadine，抗组按药）和那非那韦（nelfinavir，抗艾滋病药）口服血浓降低Nelfinavir等抗逆转录病毒药在HIV感染病人中CD4细胞计数恢复率高2677(G→T)多态性：在TT纯合子中fexofenadine的血药浓度较低P450超家族(CytochromeP450proteins,CYP)人体内代谢药物的主要酶,是细胞色素Ｐ450,它们是一类主要存在于肝脏、肠道中的单加氧酶，多位于细胞内质网上，催化多种内、外源物质的（包括大多数临床药物）代谢。Hoursafter40mgomeprazoleapplicationMean±95%confidencelimitsofomeprazole(mg/lL)CYP2C19*2/*2CYP2C19*1/*2CYP2C19*1/*1药物代谢酶的活性与基因型相关：基因剂量效应0102030405060708090100PercentreductionintotaloralclearancecomparedwithCYP2C9*1/*1Kirchheineretal.,CPT77:1-16,2005药物相关蛋白突变等位基因突变效应甲苯磺丁脲CYP2C9CYP2C9*3清除率降低SUR1Exon18C/T或T/T＋Exon16C/T或t/T联合突变血浆C肽反应和胰岛素反应均下降格列美脲CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高格列本脲CYP2C9CYP2C9*3血浓度升高，胰岛素分泌增多，降糖效应增强二甲双胍苯乙双胍OCT1OCT2SLC22A1408MetVal突变病人的有效率降低罗格列酮PPARPPARPro12Ala突变者疗效更佳易发生药源性水肿瑞格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CAUC增高CYP2C8CYP2C8*3AUC和Cmax降低40%那格列奈OATP1B1SLCO1B1T521CCmax和AUC增高CYP2C9CYP2C9*3血浆清除率下降发生低血糖的机率增高参与糖尿病药物代谢的药物代谢酶和转运体MeanclearanceofsulfonylureasandCYP2C9*3Shon2002,Lee2002,Kirchheiner2002Niemi2002Kirchheiner2002Kidd1999Kirchheiner2004Niemi2002%oraleClearanceverglichenmitWildtyp020406080100TolbutamideGlyburideGlipizideGlimepirideNateglinideCYP2C9*3/*3CYP2C9*1/*3CYP2C9*1/*1与他汀类降脂药物有关的药物代谢酶和转运体药物相关蛋白受控基因变异变异效应阿托伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强P-GPMDR1C3435T降TC、LDL和升HDL:CC强于TT和CTOATP-CSLCO1B1521TC降TC：TTCC辛伐他汀CYP3A4CYP3A4*4降脂疗效增强CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强CYP2D6*2XN无不良反应、疗效最低各种导致无功能突变不良反应多。疗效增强OATP-CSLCO1B1521TC降TC：TTCC洛伐他汀CYP3A5CYP3A5*3降TC和LDL作用增强普伐他汀OATP-CSLCO1B1521TC将TC作用：TTTC药物基因多态性突变效应利尿药ADD1Gly460Try460Try更著的BP降低ACEI/DII血压降低更著NOS2AAlu298Asp298Asp有更著的DBP降低选择性阻滞药ADRB1Gly389ArgArg血压降低更著ADRB21342G/CSBP↓1817G/ADBP↑选/非选阻滞药GNASFokI(+/–)FokI+BP降低更著ACE抑制药ACEI/DI：更著的BP降低AT1受体阻止药AGTR11166A/C1166A：更著的SBP降低ACEI/DI：更著的DBP降低CYP11B2–344C/T–344T：更著的SBP降低APOA11449A/GSBP↑和DBP↑CYP2C9*2*1/*2：有更低的DBPvs*1/*1Ca通道阻滞药AGTR11166A/C1166A动脉紧张度↓更著ACEI/DI：AT1受体mRNA表达↓参与抗高血压病药物代谢的重要药物代谢酶和转运体McGourtyJD,etal.1985Lennardetal:1982HrsMetoprololPMEMPlasmaconcentration(g/ml)AUCofS-metoprolol(nmolxhr/L)*10/*10*1/*10*1/*1400002000Bloodpressureresponsetometoprololinhypertensivesby1-adrenergicreceptorhaplotypes*P0.05amonggroups05101520253035ReductioninSBP(mmHg)051015202530ReductioninDBP(mmHg)SystolicbloodpressureDiastolicbloodpressure.266高血压病人，研究美托洛尔在根据CYP2D6和1受体基因型分组GroupA:常规治疗组统一剂量GroupB:基因型导向治疗组，3亚组：低酶活性、高受体反应性：12.5mg中酶活性、中受体反应性：25mg高酶活性、低受体反应性：50mg基因型导向药物治疗和常规治疗对照试验02468101214161820⊿SBP⊿DBPBloodpressuredecrease(mmHg)A,常规组B,基因型导向组P=0.118P=0.009临床研究表明基因导向个体化药物治疗效应显著优于常规药物治疗TPMT(硫嘌呤甲基转移酶):8变异等位基因,3(*2,*3A,*3C)引起酶活性显著下降，故任何两者组合，即突变纯合子，则无酶活性；与wt组成杂合子，酶活性居中。因此呈三态分布巯嘌呤(6-MP),用于小儿白血病等。最终代谢产物为硫鸟嘌呤核苷酸（TGNs）,可插入DNA和RNA而有细胞毒性。TPMT可将6-MP甲基化而不产生TGNs6-MPmetabolitesmetabolitesTGNsDNA,RNATPMTTPMTMetabolismNNSHNNHNNSNNHCH3Ado-MetAdo-luy6-mercaptopurine6-methylmercaptopurine低/无活性TPMT引起TGNs蓄积，引起严重的造血系统毒性，导致继发性白血病和放射性肿瘤在事先基因型检测选择合适药物和剂量的病人，在低/无活性的病儿未出现继发性脑恶性肿瘤。McLeodetal.,2000接受脑部放射治疗小儿患者继发性放射性恶性脑肿瘤的累计发生率01234567891001020304050p=0.0094DefectiveTPMT（N=7,小儿）Wild-typeTPMT（N=45,小儿）Timeafterradiotherapy(years)CumulativeIncidence(%)为减少TGN和毒性，应根据病人的TPMT的基因型选择剂量010203005005000毒性毒性CellularTGN常规剂量的MP减少6MP剂量TPMT-缺损01020300246810*2,*3A,*3CPercent*1TPMTActivity常规剂量010203005005000CellularTGNTPMTAllelesATGATGG238CATGG460AA719CATGA719C*1*2*3A*3CProteinsSubstratesClinicalPhenotypeCYP3A4/3A5依托泊泔、替尼泊泔、长春新碱药物代谢动力学改变TPMT6-MP,硫鸟嘌呤、硫唑嘌呤造血性毒性UGT1A1伊立替康毒性(腹泻、中性粒细胞减少)NAT氨萘非特骨髓毒性GSTM1,STM3,GSTT1各种抗癌药效应增强DPD二氢嘧啶脱氢酶5-FU毒性增强P-glycoprote