邓海根--药用玻璃容器的质量审计-R

DH2013-06-20于南京药用玻璃容器的质量审计--重点在审计所需的基础知识[e-mail]•Dr.RonaldIacocca,Ph.D.•PhysicalAnalysisExpertCommittee•UnitedStatePharmacopeia：USP《1660》EvaluationoftheInnerSurfaceDurabilityofGlassContainers•玻璃容器内表面评估/USP《1660》章•PredictiveTestsforGlassCompatibility•玻璃兼容性的前兆性测试•DanieleZuccato•R&DProjectManagement•PDAPDA玻璃脱片：风险、现实和监管内容提要•国内玻璃的主要类型•玻璃脱片的风险、机理及影响因素•玻璃脱片的兆测试和加速试验•我国主管部前门有关规定•容器内表面的中性化处理•审计及管理要求•小结国内玻璃的主要类型（1）钠钙玻璃（便宜，用量大）–Sio2≈70%；Al2o3≈3.5%；CaO≈8-11%;MgO≈0-3%；R2O≈12-16%；B2O3≈0-3.5%–输液瓶通常加硼砂，并作内表面处理（2）硼硅玻璃–中性玻璃：…，B2O3=8-12%；–低硼硅玻璃：…，B2O3=5-8%欧美基本只用硼硅玻璃做液体产品网上信息-20130426•2013年04月26日网上报导：急救药瓶内惊现玻璃碎屑--危害不亚于问题胶囊…。•全国每年用量有几千万瓶。由于具有弱碱性和高温易降解的特性，普通钠钙玻璃瓶装碳酸氢钠注射液在出厂3个月后，即会出现脱片，6个月后脱片现象肉眼可见。玻璃容器玻璃成分（处方…）瓶子的生产工艺容器加工及储存硫酸铵处理贮存条件药品特性原料药处方组分：缓冲液、离子强度用高压灭菌柜灭菌，pH影响玻璃内表面质量的因素玻璃加工工艺-A原料发运+检验不同原料储存原料转运日常使用容器称量工艺控制混合批传输玻璃加工工艺-2粗熔区→精炼区→工作区熔化罐批容器燃烧器燃烧器玻璃流玻璃流蓄热区蓄热区成型燃烧器料道整个工艺连续进出料，玻璃液位稳定，温度控制十分重要！流程示意结构示意玻璃液供料器供料关键参数温度℃Furnace熔化炉1650Sectioningoftubeandbaseformation基础成型及分割1370Workingrange工作区1000-1200Softening软化827Annealing退火570Depyrogenationrange去热原250-350Terminalsterilization最终灭菌121I型管制瓶制造及工艺温度玻璃的抗水蚀性能无定型硅酸盐硼硅酸盐钠钙玻璃钠钙玻璃↓•用扫描电子显微镜，观察到小瓶表面已在脱片/掉屑•ScanningelectronmicrographsofatheinsidesurfaceofavialthathasundergonedelaminationScanningElectronMicroscopy扫描电子显微镜的观察再放大十倍脱片特征扫描电子显微镜观察的结果•Eventhoughflakesmaynotbepresentinthedrugproductliquid,flakesonthevialinteriorarejustasserious.Shaking,dispensingoftheliquid,ortransportationmayexertsufficientstresstodislodgetheflakes.•尽管玻璃瓶内表面脱片现象/风险说得上“严重”了，但药液中可能还看不到脱片/掉屑。•振动、药液配制，或运输将成为脱片的重要原因!!有脱片的西林瓶玻瓶兼容性的前兆试验•药液的微粒测试•最好在现场测试，因为这样能测得微粒的真实尺寸•避免虚假因素的干扰微小的脱片特征玻璃脱片原因分析•PharmTech2011年11月刊登了RonaldG.Iacocca文章•TheCauses&ImplicationsofGlassDelamination•玻璃脱片的原因及影响•玻璃脱片有研究已有三个世纪，始于古董的保存•White(怀特)认为有6种腐蚀/风化机理，最令人信服的说法是玻璃和水作用，形成溶解度不同的非结晶层，这一疏松的硅胶膜层，在水作用形成脱片/屑。•国内技术手册等也有类似的阐述。TypicalFlakeAspect典型脱片情况去热原，西林瓶/安瓿问题不少，但问题很容易被忽视！玻璃与液体的相互作用浸泡侵腐形成脱碱层脱碱层加厚Cracking-破裂Detachmentofscales-脱屑MechanismofGlassInteraction•水扩散进入硅酸盐骨架•钠类易溶性的元素移离玻璃主体•硅酸盐骨架结构被打开，为水和缓冲液的侵蚀创造了条件•硅酸盐骨架开始溶解，形成一疏松的多孔胶膜层，易于在水或药液中脱片/掉屑–在pH高时（偏碱），腐蚀加速↑，溶解的SiO2成为硅酸–运输、冷冻条件影响脱片！！水的侵蚀，让玻璃表层“骨质疏松”!玻璃脱片机理-续1•药液侵蚀玻璃表面，溶出氧化钠、镁离子之类的易溶成分，在玻璃表面上留下一层膜状含水硅氧化骨架，即硅胶膜（疏松结构的玻璃层）。•药液中的碱性成分继续侵蚀硅胶膜，产生微小空穴，侵蚀剂沿着形成的空穴向内层进一步渗透、侵蚀，并使空穴不规则地向深层发展，从而使玻璃表面形成一定厚度疏松的多孔层。玻璃脱片机理-续2•当玻璃受到冷热交换或外力振动时，多孔层发生溃散、剥离，形成大小、厚薄、外形不一致的闪光薄片，大部分情况下呈片状，但也有针状、絮状的情况。•“脱片”一般仍是玻璃体，但其化学成分与玻璃主体有较大差别--即Na2O、B2O3、Sio2比原玻璃少，而CaO、MgO、ZnO2、Fe2o3比原玻璃大大提高。•Somepreparationsmayfavourdelamination•Alkalinesolutionsstronglyaffectthedissolutionofthesilicalayer.SiO2concentrationintheextractionliquidincreasessteeply•Flakesappearance药用玻璃的脱片-续3•有些药液易造成脱片（注意：兼容性不能离开产品！）•碱性溶液对硅酸盐层作用强烈：溶液中SiO2明显增加•出现脱片现象玻璃屑影响脱片/屑的部分因素•Terminalsterilizationbyautoclaving•Thermalexposureduringvialformation•GlasschemistrySurfacetreatment,suchasacidwashingorammonium-sulfatetreatment•Thechemicalnatureoftheliquid•热力灭菌•制瓶过程中受热情况•玻璃化学组成•表面处理，如酸洗或硫酸铵表面处理•药液的化学性质1.运输及振动不得忽视影响脱片/屑的部分因素-续•查文献给了我们一个重要启示：•Neutralsolutionsoforganicacidsbehaveasstronglyalkalinesolutionsfavoringdissolutionofsilica•欧美软包↑，LVP↓，安瓿/小瓶脱片研究较多，国内忽视•中性有机酸与强碱溶液相同，对硅酸盐玻璃的腐蚀作用强烈！玻璃屑/片的安全风险•对玻璃脱片、掉屑的关注初期的重点是产品质量及病人安全。•然而，最新的研究资料表明，玻璃屑这类可见异物诱导蛋白质和肽积聚，影响免疫系统并能使生物药品失效，给病人带来很大风险。•…碎屑是随着药品直接注入血管，…导致毛细血管堵塞、肉芽肿等，…嵌入脑部血管，危及生命…•有网友说，风险不好评估；还有人说，有过滤器，无风险…。•因认识水平及非急性特性，风险被忽视！J.D.Ayres«ClinicalImplicationsofExtraneousParticulatesMatterinParenteralProducts»PDA2012Alveolarlumen肺泡腔毛细管直径≈6-12µmCapillarylumenwitherythrocytes红血球毛细管腔Macrophage巨噬细胞TypeIPneumocyteI型肺细胞TypeIIPneumocyte肺细胞Alveolarlumen肺泡腔•VisualAcuityUnaided独立视觉灵敏度≥50µm•DiameterofPulmonaryArteriole肺部细动脉直径＜50µm•DiameterofsmallPulmonaryArtery小的肺部动脉100-1000µm•DiameterofRedBloodCell红血球细胞=6-9µm•InternalDiameterof21gNeedle≈500µm细胞毛细管解剖学脱片掉屑的安全风险玻璃脱片的监测•目检一直是检查玻璃脱片的主要手段。然而，脱片的检查是脱片过程中的最后一步。它只得到了玻璃表面在其暴露环境中化学不兼容的滞后的分析结果。•早在1935年，Dimbleby已认识到只是目检脱片是不充分的。他建议对所研究溶液相关的因素进行化学分析，如碱含量、由玻璃溶解的元素以及pH的变化。•YBB00142002号文件，有较详细的要求。一次性使用输液器安全性?•网友评论：玻璃脱片对病人风险无病例；出厂检验合格=OK，不能管运输中的问题？•ISO、WHO和GB8368-2005一次性使用输液器标准：–1)对20μm粒子的过滤率不得低于80%–2)“可见微粒”：大于50μm•用科学、数据来认识风险，不离开QRM药品包材与药物相容性试验•YBB00142002号文要求–在考察药品包装材料时，应选用三批包装材料制成的容器对拟包装的一批药品进行相容性试验：–考察药品时，应选用三批药物用拟上市包装的一批材料或容器包装后进行相容性试验。…玻璃兼容性的前兆试验•玻璃内表面的质量•显微镜：电子或光学•化学均一性：动态二次离子质谱DynamicsecondaryionmassspectroscopyTSC=terminalsterilizationcycles250and350=depyrogenationtemperaturesSpectrex微粒测试及结果激光衍射的无破坏性测试平均粒子径时间（天数）整个试验中，样品连续使用第一个月变化最大，此后稳定些激光试样检测器31ICP-OES法测得液体中化学组成•脱片后，硅在玻璃中含量发生变化•顶端曲线=硅在已脱片I型玻璃中的浓度•在脱片的初期，硅的浓度升高很快时间（天数）硅浓度（µg/ml）•瓶子加速试验有较好代表性–创造条件选好的供货商–低温及低pH（偏酸），不太会出现脱片–高温及高pH（偏碱），二氧化硅易于溶解•产品：生物制品分子对脱片作用不大;合成小分子作用/影响要大一些•采用加速条件–生物制品可到40℃–合成产品的温度还可以升高32产品加速试验方案内表面处理•高温条件下（瓶子成型-退火前），加入硫酸铵或其他酸性化合物，使玻璃内表面游离的碱金属离子与硫酸根结合，生成易于冲洗掉的水溶性硫酸盐，玻璃表面形成了一富SiO2层，即富石英层，改善了瓶子内表面的化学稳定性。此过程可用下式简化表示：••Na2O+(NH4)2SO4→•还有其它形式的处理方法500-600℃•2NH3↑+Na2SO4+H2O质量审计-内外必须结合•外审–玻璃配方（难）–生产工艺–客户清单–简单法-借鉴优秀企业–例如：湛江圣华玻璃容器有限公司产品•拷贝证书和营业执照不是有效方法•内审–稳定性+/研发时完成–留样考察计划和结果•技术性要求和标准–关于加强药用玻璃包装注射剂药品监督管理的通知»食药监办注[2012]132号2012年11月08日发布–药品包装材料与药物相容性试验指导原则»YBB00142002号文/试行/GMP通则要求从产品设计-上市控制脱片1-产品开发2-取样3-生产确认4-生命周期统计取样并作脱片试验原料选择及优化设计取样测试+确定生产参数冻