2016年推荐北京科学技术奖候选项目简介1中医药治疗手足口病

2016年度推荐北京市科学技术奖候选项目简介1、中医药治疗手足口病临床研究及应用(I10-2016-001)研究目的意义：手足口病多发于5岁以下儿童，2011年已跃居丙类传染病发病之首，重症病例可导致死亡，目前尚无特异性治疗措施。本项目通过全国多中心大样本的临床研究，明确了中医药治疗手足口病是有效的，发展了“湿热痉”理论，制定了国家诊疗指南，达到了规范本病中医治疗、受益患儿的目的。主要技术创新点：1.揭示了手足口病中医病因病机和证候演变规律本项目基于文献研究和多中心、具有广泛的地区代表性的大样本临床流行性学调查研究，提出手足口病“皮肤-经脉-脏腑”疾病传变规律假说，创新了“湿热痉”的理论。2.证实了“单独使用中医药可治疗普通型手足口病”,并筛选出有效中药和方法本项目在全国范围内开展大样本、多中心治疗普通型手足口病的随机对照临床试验，结果显示单独中药治疗较单纯西药治疗，能够缩短退热起效时间、体温恢复正常时间和皮疹消失时间、降低重症转化率等。筛选出治疗有效的中成药4种和中药方剂1个，并纳入国家诊疗指南。针对本病引起儿童口腔溃疡以及儿童服药困难等特点，本项目开创性地将中药口腔喷雾、灌肠联合应用于普通型的治疗，创立了中药喷灌疗法，可显著改善局部疼痛，缩短病程，极大提高患儿的依从性和用药安全性。3.中西医结合治疗提高了重症手足口病临床疗效本项目在全国范围内开展了多中心、大样本治疗重症手足口病的随机对照临床试验，结果显示出中西医结合治疗较单纯西药治疗能够缓解患儿易惊、惊跳、呕吐等症状，缩短退热起效时间和皮疹消失时间，缩短了镇静类药物的使用时间。筛选出治疗有效的中成药2种和中药方剂1种，并纳入国家诊疗指南。4.提出中药治疗手足口病作用机制喜炎平注射液的体内体外研究揭示了细胞因子在手足口病发病机制和中药干预机制中的作用，喜炎平通过抑制细胞外组蛋白和中性粒细胞活化，调节相关细胞因子，发挥治疗作用。热毒宁注射液体内实验则显示其具有抑制EV71病毒的作用。成果产生的价值：本项目的多项RCT临床研究结果和“湿热痉”理论，为国家中医药管理局制定“手足口病中医药临床指南”提供了有利的循证证据；指导了全国中医药手足口病的规范治疗；在全国27家医疗中心开展队列研究进行推广验证，对缩短治疗时间，减少合并用药起到积极作用。根据本项目获得的证据，国家药监局确定了“喜炎平注射液”儿童使用剂量，确保了儿童的用药安全。共获得国家专利1项，出版专著1部，发表论文62篇，其中SCI论文6篇，扩展相关课题4项，培训医师200余人。2、中国HIV感染者免疫特征研究(I10-2016-010)该成果属于感染免疫领域。成果针对宿主免疫反应在控制HIV感染疾病进展中缺乏科学系统评价的领域问题，及我国HIV感染快速进展但中国人群HIV感染免疫特征不详的实际问题，2004年起致力于中国人群HIV感染免疫特征研究，从HLA分型、KIR分型到HIV快速进展易感基因；从CD8+T细胞的数量到功能；从免疫压力下病毒变异到病毒变异后宿主免疫调整，全面系统阐述中国HIV感染者免疫特征，主要发现点：（1）系列报道中国人群特征HIV感染疾病进展相关易感基因：HLA-B51型患者HIV感染疾病进展缓慢；系列报道具有中国人群特征的12条新KIR3DL1等位基因和8条新KIR3DS1等位基因及KIR与HLA相互作用位点，并首次发现干扰素诱导跨膜蛋白3-rs12252-C基因是我国人群急性HIV感染疾病快速进展易感基因。（2）发现在控制HIV疾病进展中CD8+T细胞的功能比数量更重要：CD8+T细胞的T细胞受体、抗原-抗体亲和力、抗原呈递、CD8+T细胞的耗竭表型、凋亡情况均可影响CD8+T细胞的功能而影响HIV疾病进展。（3）提出并验证“有效T细胞”概念和“多重免疫屏障”理论：全面、系统描述中国人群免疫优势抗原表位分布；整体描述T细胞免疫压力下，HIV病毒变异的位点和比例；科学定量评价特异性T细胞免疫对HIV病毒变异和疾病进展的影响，提出“有效T细胞”概念和“多重免疫保护屏障”理论，并国内首次将该概念和理论应用于T细胞过继免疫治疗，初步临床验证其安全性和有效性。成果发表论文64篇（SCI40篇，IF=209.208，总他引487次）,申报专利3项，建立感染免疫研究团队，获批传染病相关疾病生物标志物北京市重点实验室。本成果全面系统阐述中国人群HIV感染者免疫特征及其对疾病进展的影响，不仅增补我国基于中国人群的HIV感染免疫特征研究数据，为我国HIV感染防控和疾病预警提供新指标；而且通过科学定量评价特异性T细胞免疫对HIV病毒变异和疾病进展的影响，提出“有效T细胞”概念和“多重免疫保护屏障”理论，夯实了T细胞免疫在HIV感染疾病控制中的作用，丰富了HIV感染免疫研究理论，为细胞治疗和疫苗研制提供理论依据。3、我国儿童肺炎链球菌疾病和分离菌株特性的研究(I10-2016-015)本项目属社会公益类。直至今日，肺炎链球菌仍然是5岁以下儿童因感染死亡的首要原因。将肺炎链球菌结合疫苗（PCV）纳入儿童计划免疫可明显降低感染发生率，耐药率也明显下降。本项目从上世纪90年代开始关注国内儿童肺炎链球菌感染，基于社区研究证明肺炎链球菌脑膜炎5岁以下儿童发病率约为1.5%；在国内最早采用抗原检测方法研究发现肺炎链球菌在儿科化脓性脑膜炎病原学占10％左右。采用血清学、抗原检测和分子生物学等多种方法证明肺炎链球菌为儿童肺炎的前两位细菌病原之一；并创新性采用基因检测方法证明儿童肺炎死亡病例肺组织标本中，超过一半为肺炎链球菌感染，且这一比率在上世纪50-80年代和80年代以后死亡病例之间没有差别，提示抗生素使用并没有改变肺炎链球菌在致命性肺炎中地位。171株儿童侵袭性肺炎链球菌性疾病（IPD）分离株的特性研究也是迄今为止国内样本量最大的多中心研究，是PCV进入国内市场前可参考的最具代表性的儿科参考资料；包括抗生素耐药性、血清型分布、多位点序列分型（MLST）和蛋白毒力因子等。在研究过程中建立了儿科肺炎链球菌耐药监测网，并率先加入了亚洲耐药性病原监测网（ANSORP）和全球儿科细菌耐药监测网（GARPEC）等地区性和全球性监测网络。本研究在国内领先，国际上处于先进行列。研究结果提高了临床医生对肺炎链球菌疾病和该病原菌血清型、耐药性等特征的认识。课题组领衔组织编写了国内第一个肺炎链球菌疾病预防等指南性文件，促进并参与了中华医学会肺炎链球菌疾病临床管理指南和中华预防医学会肺炎链球菌疾病预防指南的制定，提高了临床医生对肺炎链球菌疾病及其流行病学、细菌耐药、合理使用抗生素和疫苗预防的认识。课题组领衔编写的肺炎链球菌临床检测规范促进了国内临床检验标准化，提高了临床检测水平。这些工作对临床医生、公共卫生和临床检验人员有指导意义，有利于获取可靠资料，对将来卫生部门决策和维护儿童健康有重要意义，具有潜在的社会效益与经济效益。负责人杨永弘因在肺炎链球菌方面的杰出工作，被国际链球菌专家委员聘请为委员之一（共18人）。项目已培养20多名博硕士。发表SCI论文共计52篇，代表性论文10篇的总影响因子37.555，共被引153次，他引114次；最高单篇他引20次。4、硬脑膜动静脉瘘与静脉窦血栓发病机制及血管内治疗的临床研究(I10-2016-018)1.主要目的：探讨硬脑膜动静脉瘘与静脉窦血栓发病机制及血管内治疗的适应症、操作规程和临床效果，研究静脉入路相关应用解剖和硬脑膜动静脉瘘与静脉窦血栓出血相关的危险因素以及加快国产液体栓塞剂的研发。2.主要技术创新点：（1）发病机制研究：建立了重症脑静脉窦血栓的动物模型；明确了脑静脉窦血栓病理演变规律与凝血纤溶分子标志物变化的对应关系；建立了以病理分期与凝血纤溶分子标志物为基础的多模态重症脑静脉窦血栓个体化救治方法。（2）临床血管内治疗研究：应用面静脉－眼静脉、岩下窦、岩上窦等多种静脉入路栓塞海绵窦区DAVF，取得良好效果；经眶直接穿刺液体栓塞剂栓塞海绵窦区硬脑膜动静脉瘘使静脉、动脉入路失败的患者得到有效治疗；应用液体栓塞剂经静脉入路栓塞海绵窦区硬脑膜动静脉瘘能提高栓塞效果并显著降低手术费用；在动脉入路栓塞硬脑膜动静脉瘘中将球囊再塑形技术与液体栓塞剂相结合，以提高栓塞的效果和安全性；制订液体栓塞剂经动脉入路栓塞硬脑膜动静脉瘘的操作规程；进一步强化对静脉入路相关应用解剖研究，提高手术的成功率。进行国产相关栓塞材料EVAL液体栓塞剂的研发。3.成果产生的价值：发现了脑静脉窦血栓的病理演变规律与凝血纤溶分子标志物动态变化的对应关系，为选择个体化治疗模式提供了依据，并依此建立了以病理分期和凝血纤溶分子标志物指导下的个体化多模态脑静脉窦血栓的血流重建和脑保护救治方法，为解决重症难治性脑静脉窦血栓的高死亡率和高致残率问题提供了新途径。本组456例，总治愈率为87.6％，其中静脉入路治愈率为85.0％；Onyx动脉入路一次治愈率为80.6％，结合静脉入路治愈率达91.1％；经眶直接穿刺液体栓塞剂栓塞治愈率达100%。静脉入路和液体栓塞剂技术在具备数字减影血管造影设备并已开展神经介入工作的医疗单位推广，势必提高专业人员对硬脑膜动静脉瘘与静脉窦血栓这一较常见脑血管病的诊治水平，造福患者，产生巨大的经济效益和社会效益。目前医疗领域所用的导管系统和栓塞材料均为国外进口，血管内治疗技术的普及势必刺激我国材料工程学的发展，有力推动栓塞材料国产化的进程。本研究在国内外期刊发表论文37篇，举办神经介入高级培训班12次。5、朱红膏治疗慢性皮肤溃疡疗效机制、安全性评价及应用(I10-2016-019)慢性皮肤溃疡是一种临床常见的难治性疾病，具有病程长、反复发作的特点。随着糖尿病、周围血管病发病率的上升，下肢静脉曲张、深静脉血栓形成后综合征所致回流障碍所致溃疡、外伤感染、压迫性溃疡的人群逐年上升，不仅严重影响患者生活质量，还加重了家庭和社会的经济负担。西医治疗本病，集中于抗感染、改善循环、清创、植皮等方面，治疗费用昂贵，且临床效果并不十分理想。以中医理论为指导，采用外治技术及外用药物治疗慢性皮肤溃疡，取得了显而易见的效果，具有独特优势。首都医科大学附属北京中医医院在著名外科专家赵炳南、房芝萱等名老中医指导下，对本病进行了几十年的临床观察，总结出经验制剂——朱红膏。朱红膏由朱砂和红粉等组成，具有提脓祛腐、生肌敛疮的功效，经60年临床实践，近10万人次的应用，证明其效果肯定，受患者好评，一直以来作为治疗下肢慢性皮肤溃疡的临床一线用药。在国家重大自然灾害如汶川地震、玉树地震发生后，朱红膏在创伤性溃疡的救治中发挥了重要的作用。朱红膏为含汞中药外用制剂，以滴定法测定其汞含量平均值为16.72%。基础研究表明，肾脏是朱红膏的毒性靶器官。长期反复大量使用朱红膏会导致汞在体内蓄积，存在毒效剂量关系；停药后，汞能够被代谢，但血汞及肾汞清除时间相对较长。汞蓄积可以导致肾组织的脂质过氧化，影响能量代谢。然而，一定剂量的朱红膏外用，可以调动机体抗氧化防御系统，提高抗氧化能力，随着剂量增加，则对某些抗氧化物质活性出现明显的抑制作用。因此，适量合理使用朱红膏不会引起毒性损害。朱红膏应用存在安全用药范围及安全用药周期，研究显示，朱红膏的安全用药剂量为1.08g/d，安全用药周期为6周。若临床需要应用超过6周者，需定期监测肝、肾功能，血、尿汞含量等相关指标。临床研究表明朱红膏具有解除微循环瘀滞状态、促进角朊细胞和内皮细胞增殖迁移、杀菌的作用，药物基质发挥缓释、减毒之功效。同时，朱红膏通过影响相关促愈因子的表达水平而促进皮肤溃疡的愈合，但是其疗效并未随着剂量的增加而提高，剂量与疗效未见正相关。通过临床与基础研究，确定用法用量、量效及时效关系，获取朱红膏临床适应症，揭示其作用机制；评估临床应用安全性，初步探索其安全用药范围及作用机制，为临床安全应用提供一定的科学依据，解决含汞制剂安全性质疑问题，有利于有毒外用“祛腐生肌”类中药的合理应用，加速疮疡愈合周期，减少医疗资源的浪费，提高患者生存质量。6、基于分子病理分型的胶质瘤精准诊疗体系的建立(I10-2016-021)本项目属于神