第八章典型药物合成实例

2/15/20201第八章典型药物合成实例2/15/202028.1麻醉药一、全身麻醉药依托咪酯（作于中枢神经）仅右旋体具有麻醉作用手性碳缩合环化，引入SH去-SH2/15/20203二、局部麻醉药（作用于神经干和神经末梢）1．盐酸普鲁卡因氧化酯化还原成盐2/15/202042．盐酸利多卡因（麻醉作用比盐酸普鲁卡因强2倍）硝化还原酰化氨基化成盐2/15/202058.2镇静催眠药一．巴比妥类镇静催眠药的合成合成通法：123456镇静药和催眠药间并没有明显的界限，只有量的差别。巴比土酸5位上H被取代后才显示出药物活性2/15/20206酯缩合烃化苯巴比妥与脲缩合以氯化苄为起始原料经氰化、水解、酯化制得苯乙酸乙酯。利用其分子中α-碳上的活泼氢与不含α-氢的二元酸酯，在醇钠作用下进行克莱森酯缩合，加热脱碳，制得2-苯基-丙二酸二乙酯后，再利用一般烃化方法引入乙基，最后与脲缩合，即得苯巴比妥2/15/20207六亚甲基四铵盐酸盐二．苯二氮卓类催眠镇静剂1．地西泮3-苯基-5-氯苯邻甲内酰胺(彭司勋，药物化学40-41页）乙酰氯缩合甲基化还原扩环三个共轭双键七元环叫卓2/15/202082．奥沙西泮醇解2/15/20209三．其他类镇静催眠药扎来普隆二甲基甲酰胺缩醛咪唑酰胺化3－乙酰基苯胺烷基化羟醛缩合环合2/15/2020108.3精神神经疾病治疗药用于治疗精神分裂、抑郁症及其焦虑不安等，主要影响精神及行为的药物。临床上分为三大类：抗精神病药抗抑郁药抗焦虑药2/15/2020114.3精神神经疾病治疗药一．抗精神病药1．盐酸氯丙嗪脱羧（酚噻嗪类）重氮化脱氮氨解氨解或烷基化2/15/2020122．氯普噻吨Cl将吩噻嗪环上的氮原子换成碳原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类。氯普噻吨有顺反异构，顺式活性高于反式7倍，二者可用石油醚分离，反式也可在硫酸作用下转变成顺式。吩噻嗪2/15/202013二．非经典抗精神病药物氯氮平（苯二氮卓类抗精神病药）还原硝基N-甲基哌嗪酰胺化亲核加成成环2/15/202014三．抗抑郁药我国抑郁症在所有疾病负担中占到第四位，到2020年将占所有疾病负担的第二位，目前抑郁症已占青壮年疾病负担的第二位。抑郁症主要是情绪疾病和情感疾病10月10号“世界精神健康日”：03年主题是“精神健康从了解开始——抑郁影响每个人”。04年主题是“关注青少年精神健康”。抑郁症的终身患病率高达3．2％～5．9％，我国每年有20万人以自杀方式结束生命，其中80％的自杀者患有抑郁症。2/15/202015盐酸阿米替林（去甲肾上腺素重摄取抑制剂）当人体脑内肾上腺素能突出部位的去甲肾上腺素相对减少时，产生抑郁症状。去甲肾上腺素重摄取抑制剂主要为三环类化合物，化学结构中含有三个环，并且具有一个叔胺或仲胺侧链。二苯并环庚二烯酮2/15/202016酚酞2/15/2020172/15/2020188.4镇痛药药结构类型：吗啡类生物碱，吗啡半合成衍生物，全合成镇痛药。吗啡是一个历史悠久的强效镇痛药，但药理作用过于广泛，作用专一性不强，并有成瘾性和严重的呼吸抑制等缺点。自阐明吗啡结构后，从1929年以来进行了系统的研究，首先做了一些结构修饰（structuralmodification）工作，通过对功能团的改变发现作用好，副作用小的半合成衍生物。吗啡半合成衍生物保留了吗啡的基本母环，但结构复杂，全合成困难，天然原料的来源受限制，同时普遍没有解决吗啡毒性大，易成瘾等问题。故着手简化吗啡结构，寻找结构简单、不成瘾的全合成代用品，发现了几大类合成镇痛药。吗啡结构2/15/2020198.4镇痛药枸橼酸芬太尼枸橼酸还原迈克尔加成酯缩合环合成环水解脱羧羰基亲核加成还原丙酰化成盐苯乙睛2/15/202020盐酸美沙酮美沙酮(methadone)只保留吗啡结构中的苯环与碱性氮原子，将其余的四环均断开，形成一类具有镇痛活性的开链化合物。镇痛作用为吗啡的2~3倍、可以口服，作用时间长，但有成瘾性。美沙酮虽为开链化合物，但其结构可形成环状，仍与吗啡结构之间有相近之处。有效剂量和中毒量接近，安全性小。也做戒毒药。（氨基酮类）2/15/2020218.5非甾体抗炎药一、解热镇痛药对乙酰氨基酚，扑热息痛路线（1）路线（2）路线（3）特点是一次合成，含量高，无污染因有二氧化氮产生对设备要求高2/15/202022二、非甾体抗炎药1．阿司匹林2/15/2020232．吲哚美辛对甲氧基苯胺重氮化还原肼酰化碱置换环合此路线可减少反应中肼的生成和醇解两步反应二、非甾体抗炎药2/15/2020243.双氯芬酸钠（扶他林，治疗类风湿性关节炎，痛风）水解开环酰胺化，在与苯环付克烷基化二、非甾体抗炎药2/15/2020254．布洛芬（治疗风湿性关节炎）它的消炎、镇痛、解热作用比乙酰水杨酸强16-32倍。但副作用很小，适用于风湿性关节炎。本品的合成分为异丁苯的合成和α-甲基乙酸基的引入两个步骤。二、非甾体抗炎药乙酰化（Darzens反应）碱性水解酸化脱羧氧化酸化2/15/2020268.6作用于肾上腺素受体的药肾上腺素能神经系统在调解血压、心率、心力、胃肠运动和支气管平滑肌张力等生理功能上起着重要的作用。拟肾上腺素药是指一类与肾上腺素能受体兴奋时有相似作用的药物。也称拟交感作用药。又因为化学结构中多含有氨基，所以又叫拟交感胺。2/15/2020278.6作用于肾上腺素受体的药一、拟肾上腺素药（肾上腺素受体激动剂）1．肾上腺素酰基化氨基化还原必要的结构构型影响R-型较强（45倍）右消旋扩张外周血管基团越大，选择性越大2/15/2020282．盐酸多巴胺选择性血管扩张药，临床上用作抗休克药，常用于心肌梗塞、创伤、肾功能衰竭等。口服无效、作用短暂。一、拟肾上腺素药香草醛缩合反应还原去甲基2/15/2020293．盐酸可乐定主治高血压急症硫氰酸铵2,6-二氯苯基硫脲甲基化（异硫脲）缩合成盐一、拟肾上腺素药2/15/2020304．盐酸多巴酚丁胺一、拟肾上腺素药羟醛缩合还原双键羰基与胺加成缩合还原去甲基盐化2/15/2020315．盐酸沙丁醇胺用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。氯甲基化酯化溴代缩合水解催化氢化一、拟肾上腺素药2/15/202032抗肾上腺素药能阻断肾上腺素受体，又称为肾上腺素受体阻断剂。能对抗肾上腺素和去甲肾上腺素等作用的一类药物。此类药物能在受体水平拮抗肾上腺素能神经递质或拟肾上腺素的作用。拟肾上腺素药物的作用主要表现为收缩血管、心跳加速、血压升高、舒张、驰缓支气管与肠胃肌，故临床上用作升压药、抗休克药，平喘药和止血药。二、抗肾上腺素2/15/202033二、抗肾上腺素1．盐酸哌唑嗪治疗轻、中度高血压，常与利尿药合用。也用于充血性心力衰竭、麦角胺过量氰酸钠缩合氯代氨基化（氨解）氨基化（氨解）2/15/2020342.盐酸普萘洛尔本品为β-受体阻断药，阻断心肌的β受体，减慢心率,抑制心脏收缩力与传导、循环血量减少、心肌耗氧量降低。临床主要用于治疗多种原因所致的心律失常，也可用于心绞痛高血压嗜铬细胞瘤(手术前准备)等。威廉遜反应环氧开环成盐二、抗肾上腺素2/15/2020353．氯贝丁酯氯贝丁酯能降低血小板的粘附作用，它能降低血小板对ADP和肾上腺素导致聚集的敏感性，并可抑制ADP诱导的血小板聚集。它还可延长血小板寿期。可单独应用或与抗凝剂合用于缺血性心脏病人缩合CH3COCH3+HCCl3NaOHCH3CCH3CCl3OHOHClNaOHClOCCH3Cl3CH3NaOHClOCCH3C(OH)3CH3H2OClOCCH3COONaCH3C2H5OH,H2SO4ClOCCH3COOC2H5CH3机理酯化酯化对氯苯酚出发苯酚出发（1）（2）