门静脉高压药物治疗的新进展

[e-mail]世界华人消化杂志2008年11月28日;16(33):3775-3781ISSN1009-3079CN14-1260/R文献综述REVIEW门静脉高压药物治疗的新进展马骁,刘冰熔马骁,刘冰熔,哈尔滨医科大学附属二院消化内科黑龙江省哈尔滨市150086通讯作者:刘冰熔,150086,黑龙江省哈尔滨市,哈尔滨医科大学附属二院消化内科[e-mail]电话:[phone]收稿日期:2008-09-25修回日期:2008-10-22接受日期:2008-11-03在线出版日期:2008-11-28AdvancesindrugtreatmentofportalhypertensionXiaoMa,Bing-RongLiuXiaoMa,Bing-RongLiu,DepartmentofGastroenterology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniver-sity,Harbin150086,HeilongjiangProvince,ChinaCorrespondenceto:Bing-RongLiu,DepartmentofGas-troenterology,theSecondAffiliatedHospitalofHarbinMedicalUniversity,Harbin150086,HeilongjiangProvince,[e-mail]:2008-09-25Revised:2008-10-22Accepted:2008-11-03Publishedonline:2008-11-28AbstractIntrahepaticvascularresistanceaugmentationandportalbloodflowincreasearemainmechanismsofportalhypertension.Theformerasaninitialfactorismainlyduetoliverstructurechangesandmotivitychanges(reversible).Ithasbeendemonstratedthatthisreversibleresistancecanbereducedby20%-30%withdrugs.Portosystemicshuntortransjugularintrahepaticportosystemicshunt(TIPS)mayinducemanyseverecomplicationssuchashepaticencephalopathyandstentre-obstruction.Therefore,researchershaveperformedplentyofexperimentalinvestigationsaboutdrugtreatmentofportalhypertension,andthisarticleintroducestheirnewadvancesinthisfield.KeyWords:Portalhypertension;Drug;TreatmentMaX,LiuBR.Advancesindrugtreatmentofportalhypertension.ShijieHuarenXiaohuaZazhi2008;16(33):3775-3781摘要肝硬化门脉高压形成的机制主要是肝内阻力增加和门脉血流量增多.肝内阻力增加是始动因素,其原因主要分机械性和动力性因素;机械性因素是不可逆的,而动力性因素是可逆的.近年来发现许多血管活性物质可以解除或是减弱这种可逆性的梗阻.而且目前的外科分流术和经颈静脉肝内门体分流术可能引起许多并发症如肝性脑病、支架再梗阻等.于是,人们对门脉高压的药物治疗进行了大量的实验研究并有了许多新的认识.本文将主要阐述门脉高压的药物治疗的新进展.关键词:门静脉高压;药物;治疗马骁,刘冰熔.门静脉高压药物治疗的新进展.世界华人消化杂志2008;16(33):3775-3781引言肝硬化在世界范围的高发病率及高死亡率早已受到各国学者的重视,尤其是门静脉高压形成后出现的许多并发症,如食管-胃底静脉曲张出血、难治性腹水、肝肾综合征、肝性脑病等.其中,食管-胃底静脉曲张出血是最常见的并发症.出血后最初6wk死亡率约为20%,而且出血后短期(6wk)再出血发生率为30%-40%,晚期再出血率为32%-84%,平均为59%.可是目前临床上推荐应用于降低门静脉高压的药物仅为β-肾上腺素受体阻滞剂,其可以降低一部分患者门脉压力,减小了肝硬化门脉高压患者1-2年内出血的发生率.但是β-肾上腺素受体阻滞剂存在较多的禁忌症,因此限制了其在肝硬化门脉高压患者中广泛的应用.为了减少门脉高压所致的并发症的发生,降低肝硬化患者的死亡率,国内外学者相继进行了众多的动物实验.本文主要阐述目前降低肝硬化门脉压力药物的研究进展.1肝硬化门脉高压形成机制目前学者认为肝硬化门静脉高压形成的机制可以通过两个学说解释:“后向血流学说”和“前向血流学说”.“后向血流学说”认为肝硬化门脉高压始动因素是肝内阻力增加,导致经门脉回流入肝血液受阻,门静脉压力增高.而肝内高阻®■背景资料肝硬化门脉高压形成的机制主要是肝内阻力增加和门脉血流量增多.肝内阻力增加原因主要分机械性和动力性因素;机械性因素是不可逆的,而动力性因素是可逆的.许多血管活性物质可以解除或是减弱这种可逆性的梗阻.■同行评议者冯志杰,主任医师,河北医科大学第二医院消化内科力的形成有机械性因素和动力性因素.机械性因素指肝硬化肝小叶结构的改变,假小叶的形成,肝窦毛细血管化等结构性因素导致肝血窦阻力增加,肝脏微循环障碍,这种变化是不可逆的;动力性因素是指肝血窦周围的星状细胞(hepaticstellatecells,HSC)活化[1],活化后的HSC有收缩血管平滑肌的作用[2],同时对缩血管物质的敏感性增加,且内源性血管活性物质的失衡,都有助于门脉高压的形成和维持[3].这种变化被认为是可逆的.“前向血流学说”认为肝硬化门脉高压形成之后全身扩血管物质代偿性增加导致高动力循环,表现为心输出量增加、外周血管扩张,使回流入门脉的血流量增多,这被认为是维持和加重门脉高压的主要机制.目前学者们都是以上述两种学说为理论基础,以降低肝内阻力和减少门脉血流为目的进行降低门脉压力药物治疗的研究.2相关药物及其进展2.1降低肝内阻力的药物:主要通过抑制HSC收缩血管的活性或促进血管扩张来降低肝窦阻力,以达到降低门脉压力的作用.研究较多的药物有内皮素受体拮抗剂、硝酸酯、NO供体、血管紧张素受体拮抗剂等等.2.1.1内皮素系统:内皮素-1(endothelin-1,ET-1)是最强的缩血管物质之一.在1988年首先由Yanagisawaetal[4]发现,并发表在Nature杂志上.随后的研究表明肝硬化患者血浆中ET水平与肝脏疾病和门脉压力的水平呈正相关[5-6],ET受体的表达在HSC中是最多的[7],所以ET-1受体表达的增加和HSC的收缩作用关系密切.而且近期有研究表明,ET-1抑制肝窦内皮细胞窗Ca2+-Mg2+-ATP酶活性和Ca2+泵活性减弱了细胞内Ca2+向细胞间隙的移动,增加胞内游离Ca2+,最终使肝窦内皮细胞窗收缩,肝窦压力增高[8].ET-1与受体结合之后是通过磷脂酶C信号传导系统使细胞内Ca2+浓度增加,最终促使平滑肌细胞收缩.ET-1有2种受体,分别是ETRA和ETRB,而ETRB有2个亚型ETRB1和ETRB2[9].ETRA主要存在于血管平滑肌细胞中,与ET-1结合后介导血管收缩;而ETRB存在于血管内皮细胞中,与ET-1结合后介导血管舒张.但近期研究显示ETRB可以产生两种不同的作用,即ETRB1与ET-1结合使血管舒张,而ETRB2与ET-1结合使血管收缩.尽管ET-1各种受体发挥各种血管活性作用,但是他们在肝硬化门脉高压形成过程中所起到的作用仍存在争3776ISSN1009-3079CN14-1260/R世界华人消化杂志2008年11月28日第16卷第33期议.因为学者们选择不同的受体拮抗剂进行实验研究,所得结论也并不一致.Cahilletal[10]通过门脉结扎法制作大鼠肝硬化门脉高压模型后,给予大鼠BQ-123(ETRA拮抗剂)和IRL-1038(ETRB拮抗剂)静脉注射,分别观察其对门脉高压大鼠的作用,发现ETRA拮抗剂并不能降低门脉压力,而ETRB拮抗剂有降低门脉压力的作用.随后Kojimaetal[11]使用胆总管结扎法制作大鼠肝硬化模型发现了门脉高压形成后肝内ETRBmRNA表达明显增加,而ETRAmRNA表达并无变化,从而得出结论中ETB受体可能参与了肝硬化门脉高压的形成.随后也有国内外学者的试验也支持Kojima的观点[12-13].但是,DeGottardietal[14]在门静脉结扎的大鼠肝硬化门脉高压模型中分别使用ABT-627(ETRA拮抗剂)、A-192621(ETRB拮抗剂)和A-182061(非选择性ETR拮抗剂)长期口服治疗得出的结论可能与上述结论相反,他们的结论是ABT-627可以明显的降低门脉压力,而A-192621反而增加门脉压力,A-182061对门脉压力的降低作用不明显.张弛etal[15]的研究也表明ETRA在维持高动力循环作用起主要作用.Watanabeetal[16]研究ET-1受体拮抗剂对肝窦内皮细胞窗和肝内微循环的作用时,认为ET-1主要是和ETRA结合后起到调节肝窦内皮细胞窗及影响肝内微循环作用的.有学者认为产生如此矛盾结果可能是因为门脉高压的模型不同.Ca-hilletal[10]认为在肝硬化不同时期ET-1的作用是不同的,早期ETRA受体起主导作用,而后期ETRB受体起主要作用.虽然存在争议,但国内外许多学者通过复制不同的肝硬化门脉高压模型后,进行实验得出结论,认为非选择性的ET-1受体拮抗剂降低门脉压力的作用是可以确定的[17-19].但是,最近的一项随机双盲对照试验得出结论是ET-1对早期肝硬化患者的门静脉压力缺少急性作用,所以对治疗静脉曲张出血作用很有限[20].2.1.2NO与NOS系统:一氧化氮(nitrogenmon-oxidum,NO)是一种较强的扩血管物质,普遍存在于各系统中.他由一氧化氮合酶(nitricoxidesynthase,NOS)催化L-精氨酸转化为瓜氨酸时产生的,通过旁分泌的方式直接刺激鸟甘酸环化酶,引起CGMP水平增加,致Ca2+内流,血管扩张.肝硬化肝窦内皮细胞损伤导致NO减少,血管收缩因子和舒张因子的失衡表现为肝窦血管收缩,肝内阻力增加.(1)硝酸酯类扩血管药:硝酸甘油、5-硝酸异山梨酯等药物是通过释放■研发前沿以HSC为治疗靶点的药物主要是抑制HSC的收缩特性、针对HSC收缩过程的信号传导途径或是增加扩血管物质的浓度等.不良反应是低血压、肾功能损害.因此,如何从根本上降低肝窦阻力且减少低血压等严重不良反应是今后研究的重点.马骁,等.门静脉高压药物治疗的新进展3777发挥血管扩张作用.但是因其导致循环血量不足,严重低血压,甚至肾功不全等不良反应,所以目前不推荐单独使用硝酸酯类预防首次出血.Borronietal[21]对纳多洛尔和硝酸异山梨酯进行比较,认为硝酸异山梨酯虽然不良反应相对少,但患者出血发生率较高.有学者认为可以联合应用β-肾上腺素受体阻滞剂和硝酸酯类药物治疗门脉高压,但是目前的随机对照实验(randomizedclinicaltrial,RCT)称其联合应用β-受体阻滞剂在降低死亡率方面并不优于单用β-受体阻滞剂,并且联合治疗更易出