青霉素、头孢菌素-欢迎光临贵阳医学院药学院

3青霉素一、青霉素及半合成青霉素类青霉素类、2-烯（重点）青霉烯类O代S氧青霉烷类C代S碳青霉烯类NOSNOONSONOsosc4（一）天然青霉素（247页）青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。天然青霉素主要有五种，临床常用的是青霉素G和青霉素V。名称作用特点药动学特点青霉素G强抗G（+）菌、毒性低；不稳定、口服效差易耐药、易过敏吸收少青霉素V同上。作用较弱耐酸，口服吸收好血有效浓度维持时间长。青霉素X同上吸收好、血药浓度较高青霉素N对G（-）菌作用较强口服吸收差5名称取代基（多为苄基的衍生物）构效特点G苄基，G（+）——强效•（窄谱）Vα-碳-吸电子基—耐酸青（可口服）霉N极性基团（氨基）—广谱素（G（-）菌）X对-羟基（酚甲基）—高血浓度•（口服吸收好）三苯甲基大位阻基团——耐酶（半合成）（二苯苄基）（抗耐药）CH3OCH3OHCH3oHOHOOCNH2CO-NH-61.天然青霉素青霉素G①作用特点：杀菌力强，毒性低。窄谱、耐药性。有过敏反应。例如：过敏性休克发生率约为0.4／万~4／万，死亡率约为0.1／万。②耐药性：细菌酶促青霉素分解失效等。（参见242页）③作用机制：抑制细菌细胞壁的合成。靶点：粘肽转肽酶。细菌细胞壁具有维持细菌正常外形的功能，若出现缺损，则细菌便膨胀、变形、破裂、自溶而死亡。细菌细胞壁的生物合成分为三个阶段：胞浆内粘肽前体（N-乙酰胞壁酸）的形成、胞浆膜粘肽的合成、胞浆外粘肽的交联。该类药物能抑制转肽酶的转肽作用，对粘肽的交联过程具有阻断作用，，使细胞产生缺损，导致细菌死亡。7④结构特征：母核结构—青酶烷酸（双环结构）（β-内酰胺环并氢化噻唑环），二环的张力都比较大，加之青霉素结构中β-内酰胺环中羰基与氮原子上的孤对电子不能形成共扼（呈半开书状），其稳定性极差，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使β-内酰胺环破裂，导致青霉素失效并产生致敏物。官能团——2α-羧基及双酰胺结构（β-内酰胺环和6β-酰胺链）。立体结构——手性碳（2S，5R，6R）、环不共平面。理化性质：呈酸性（pKa2.65~2.7)，不溶于水。临床用其钠盐或钾盐，以增强其水溶性。（钠盐的刺激性较钾盐小）。室温下其水溶液不稳定，β-内酰胺易开环、分解。（分解产物参见244页）（失效）化学结构、立体结构8⑤青霉素的缺点对酸性水溶液不稳定，只能注射给药，不能口服。对碱性水溶液不稳定（成盐反应须十分小心进行），须做成粉针剂。抗菌谱较窄，对革兰阴性菌的疗效差。在使用过程中，细菌易产生耐药性。有严重的过敏性反应（休克）。为了克服青霉素的诸多缺点，自20世纪50年代开始，人们对青霉素进行结构修饰。成功地解决了青霉素的不耐酸、不耐酶和抗菌谱窄的问题，在口服、广谱、耐酶等半合成青霉素研究上取得重大进展。92、半合成青霉素①耐酸青霉素：侧链具有吸电子基团，具有耐酸活性——可口服侧链Cα-取代基药物名称H青霉素VCH3非奈西林CH2CH3丙匹西林上述耐酸青霉素，酰胺侧链的α-碳上都具有吸电子基，由于吸电子基（氧原子）的诱导效应，阻碍了电子转移，不易开环、分解，故对酸稳定（口服青霉素）。OHCH3COR解决三大问题：不耐酸、不耐酶、窄谱过敏。10②耐酶青霉素：在侧链酰胺上引入体积较大的基团，降低了与酶活性中心的适应性，干扰细菌产生的β-内酰胺酶与药物的作用。甲氧苯青霉素和乙氧萘青霉素。二者都能耐酶，可用于耐药金葡萄引起的感染。前者口服吸收差，须注射给药；后者耐酸可口服。异丙萘青霉素，对β-内酰胺酶比乙氧萘青霉素更稳定，作用持久，并可抑制某些革兰阴性菌。苯甲异恶唑类不仅耐酶，还能耐酸，抗菌活性也增强。侧链取代基药物名称苯唑西林（248页）奈夫西林异丙西林甲氧西林(249页）NOCH3OCH311③广谱青霉素：青霉素N（NH2-侧链）对革兰阳性菌的作用远低于青霉素，对革兰阴性菌的效用则优于青霉素，进一步研究发现：侧链氨基是抗G（-）菌的重要基团。在青霉素G侧链羧基的α位引入氨基（氨苄西林），改变了子的极性，使其更容易透过细菌细胞膜，扩大了抗菌谱，（广谱）。于是合成大量的广谱半合成青霉素（氨苄西林的衍生物：参见252页）。用羧基或磺酸基代替氨基引入侧链得到羧苄西林或磺苄西林，其对绿脓杆菌和变形杆菌有较强的作用。代表药物：氨苄西林，阿莫西林、苯唑西林。252页250页248页123、青霉素水解示意图青霉素强酸碱弱酸（PH4）酶青霉酸（A环开）青霉二酸-CO2青霉醛酸青霉胺青霉噻唑酸-CO2青霉醛青霉胺参考书：“药物化学”尤启东主编462页13①②①任何条件下首先断裂的键位（β-内酰胺键）。②任何条件下分解的最终产物是青霉胺和青霉醛。③稀酸条件下侧链羰基氧首先对β-内酰胺环羰基碳作亲核进攻，β-内酰胺环破裂。侧链引入吸电子基可阻止环裂解。④开环的中间体自身聚合成高分子聚合物（内源性过敏原）。C-X杂键断裂：14青霉素的过敏原青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；过敏原内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合后，引入的青霉噻唑类等高聚物杂质，控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。15青霉素的过敏原青霉素本身并不是过敏原，引起患者过敏的过敏原有两种：外源性过敏原：生物合成时带入的残留量的蛋白多肽类杂质；过敏原内源性过敏原：可能来自于生产、贮存和使用过程中β-内酰胺环开环自身聚合后，引入的青霉噻唑类等高聚物杂质，控制杂质含量就可以控制过敏反应的发生率。16合成•4.半合成青霉素的合成方法•（1）中间体的制备•青霉素酰化酶偏碱•青霉素G6-氨基青霉烷酸（6-APA）•青霉素酰化酶偏酸•（2）各种侧链的制备（侧链羧酸的制备）•（3）6-APA与侧链羧酸缩合成青霉素（N-酰化）•缩合方法：①酰氯法：PH6.5-7.0，室温•②酸酐法•③青霉素酰化酶偏碱（工艺简化、收率提高）•175、青霉素的构效关系①活性必需结构：青霉烷稠环、羧基（酯化失活：前药）、三个手性中心（2S、5R、6R）②6位侧链为主要改变部位：引入吸电子基团——耐酸活性引入大位阻基团——耐酶活性引入极性基团——广谱抗菌活性（NH2）引入异恶唑基团——耐酶、耐酸、增效（249页）③3位羧基成酯：制备前药、吸收完全、血药浓度高④苯环可用杂环、萘环等代替（增效、耐酶）例如：苯唑西林、奈夫西林侧链氨基酰化可进一步扩大抗菌谱大多数常用药252页表8-318二、头孢菌素及半合成头孢菌素类天然头孢菌素抗菌效力比较低，而且易产生耐药性、口服吸收差。1.天然类头孢菌素（254页）青霉素母体结构：β-内酰胺环并氢化噻嗪环（四元环-六元环）环张力较小；氮原子未共用电子对与烯键形成共轭；故其内酰胺环较稳定。还多一个可变部位3-R，有利于合成药物。NSOOOHNH2HNOSR..COOH*****19来源：由与青霉素近缘的头孢菌属真菌所产生.头孢菌发酵青霉素N、头孢菌素C。（侧链相同）头孢菌素C青霉素NNSONHOOOHNH2CH3CH3OOH提纯20头孢菌素C头孢菌素C（天然头孢菌素中活性最强的）（1）结构与作用特点NSOOHOOCH3NHOOOHNH2HHα-氨基己二酸（单酰—-胺）7-氨基头孢烷酸（7-ACA）α-氨基己二酸—β内酰胺—氢化噻嗪—乙酰氧甲基AB21①母核：（四元环—六元环）稠环，环张较小。N1的孤电子对与烯键形成共轭（在同一平面上）、使N1原子的负电性减弱，不易受氢离子进攻、致β内酰胺环断键开环。——较耐酸耐酶但易受亲核试剂对A环的羰基进攻，使A环开环（效）及3-位侧链断裂。——须制成粉针剂OHNSONH2OOCH3OOH-成烯离去22②α-氨基酸直链侧链：为分子内盐，亲水性强，口服吸收差（内盐基，亲水性强），制菌效力低（直链侧链、3-酯基易水解内酯化失活）。结构改造（利用半合成青霉素研究的成功经验）水溶性基团（内盐）极性（氨基、羧基）吸收烷烃链芳烃（苯、杂环）效力③2个手性碳、4个光学异构体具有抗菌效用的仅为天然产的异构体(6R,7R)。氨苄基23（2）优点、缺点①优点基本结构较稳定，可口服，毒性小，较不易过敏（过敏反应发生低），对耐药菌和G（-）性菌都有效。（因此半合成头孢菌素的发展优于半合成青菌素。）②缺点制菌效力低（255页），抗菌谱窄，口服吸收差。药物的稳定性还有待增强。（3）用途半合成头孢菌素的原料（中间体）。提供了极具价值、可进行结构修饰的药物模型。由于头孢菌素制菌力低、吸收差，故无临床价值。但在半合成头孢菌素的合成中则具有极重要的意义。临床应用的头孢菌素全是半合成品。242.半合成头孢菌素是发展最快、使用最多，销量最大的一类抗生素。从20世纪60年代初首次用于临床以来，至今已有五代头孢菌素问世（参见257~258页）。作用特点：抗菌谱广、活性强、毒副作用低、耐药性小。结构改造：（1）引入强效广谱结构——氨苄基（2）杂环（替代苯基）（3）侧链氨基再引入有效基团（4）引入7ά-OCH3——增加对酶的稳定性；（5）B环-硫原子的改变——提高抗菌活性。（改为C或可O——新型抗生素的研发）利用合成青霉素的经验对头孢菌素C进行结构修饰，可获得广谱、高效、抗耐药和可口服半合成头孢菌素。25COHNNSOOOHNH2HCOHNRCH2--RC、OH3CO抗菌谱的决定基团酶稳定性抗菌活性抗菌活性药物代谢26（1）临床分类（不科学258页）及常用药物（257页）临床分类药物特点代表药物第一代G-菌易耐药，效较差。头孢氨苄（256）第二代抗G-菌、扩谱。头孢克洛第三代强抗G-菌、抗菌谱更广头孢噻肟（260）耐酶（顺式亚胺双键）第四代抗菌活性更强、头孢匹罗耐多酶（染色体酶）、穿透力强。27•（2）.研究动向•提高抗革兰阳性菌、绿脓杆菌与厌氧菌活性，寻找新一代（第五代，258页）头孢菌素。•大力发展口服、长效类头孢菌素。•研发抗耐药性的抗生素。•28•第一节教学要求••（1）掌握青霉素类和头孢菌素类抗生素的结构通式、•熟悉其作用机制、构效关系及结构改造。•（2）学习基础药和代表药：•掌握青霉素钠、阿莫西林、头孢氨苄、的结构、•理化性质、稳定性及临床用途；•熟悉苯唑西林、头孢噻肟，克拉维酸、氨曲南•的结构、结构特点、作用特点及临床用途。•29试题1.青霉素钠具有下列哪些特点A.在酸性介质中稳定B.遇碱使β-内酰胺环破裂C.溶于水不溶于有机溶剂D.具有α-氨基苄基侧链E.对革兰阳性菌、阴性菌均有效答案：B、C2.β-内酰胺酶抑制剂有A.氨苄青霉素B.克拉维酸C.头孢氨苄D.舒巴坦E.阿莫西林答案：B、D30313233•结构3435