非甾体类抗炎药

非甾体类抗炎药中国协和医科大学北京协和医院风湿免疫科曾小峰非甾体类抗炎药（Non-SteroidAnti-InflammtoryDrugs.NSAIDS)治疗急、慢性风湿性疾病的常用药。作用快，称一线药。仅次于抗菌素、维生素的第三大类药1853年法国化学家戈尔哈特（CharlesF.Gerhardt）以柳树皮为原料提取出性能不稳定的原始乙酸水杨酸11899年拜尔公司以“阿斯匹林”为商标出售性能稳定的乙酰水杨酸制剂11964年推出首款非甾体抗炎药（NSAIDs）“布洛芬”。11971年科学家范尼（JohnVane）提出阿司匹林及相关的非甾体抗炎药的作用机理在于阻止环氧酶的产生，从而抑制前列腺素的产生，进而终止了发炎过程。范尼爵士由于这项发现而荣获诺贝尔奖。11989-1990尼德尔曼博士和他在华盛顿大学的同事们提出存在着两种形式的环氧酶，即COX-1和COX-2。COX-1被认为是“起积极”作用的酶，可促使胃壁膜和血液的细胞维持正常功能。而COX-2会对炎症的刺激（如与前列腺素相关的关节炎）作出反应，加重炎症。NSAID的历史机制：目前的NSAIDs花生四烯酸环氧化酶前列腺素保护胃肠道粘膜维持肾脏和血小板功能炎症和疼痛X｛抗炎止痛胃肠道毒性肾毒性目前的NSAIDs花生四烯酸代谢感染或理化因素细胞膜花生四烯酸趋化性脂磷脂酶活化皮质激素O2紫外线,H2O2等)(O2202,环氧化酶NSAIDS内过氧化物(PGG2PGH2)血栓素A2前列腺素前列环素(PGI2)(PGE1,PGE2)(TXA2)脂氧化酶脂氧化物血小板白细胞白三烯羟基二十碳烯酸自由基前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2(PGD2)在炎症中起重要作用。PGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性PGE2和PGI1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。前列腺素NSAIDS的作用NSAIDS除抑制前列腺素合成具有止痛、抗炎作用外，还有抑制炎症过程中的缓激肽（致痛、抗炎作用）释放；高浓度改变淋巴细胞反应，抑制DNA合成和淋巴细胞增殖，减少粒细胞和单核细胞的迁移和吞噬胃肠道和肾副作用常见NSAIDs对细胞周期可能的影响可能停止前列腺素刺激的细胞增生可能通过改变基因表达诱导细胞凋亡有丝分裂细胞周期开始细胞凋亡sG1G2PGsDDCIANSAIDsNSAID作用于免疫系统PGs（前列腺素）能抑制细胞介导的免疫反应在抗恶性肿瘤的宿主防御系统中，PGE2可能起到免疫反应反馈抑制剂的作用一些肿瘤产生前列腺素（PGs）疼痛和炎症满足的医学需求NSAIDs无可争议的疗效NSAID胃病和危险因素预防和处理NSAID胃病的可选方案NSAID的应用十分普遍每天全世界有约3千万人使用NSAID每年的处方量达5亿40%NSAID使用者年龄超过40岁NSAID用量正在增加非处方药的增加人口老龄化对于其它疾病作用的认识NSAIDs药物甲酸类乙酰水杨酸（阿司匹林）乙酸类吲哚美辛（消炎痛）、舒林酸、阿西美辛丙酸类布洛芬、萘普生苯乙酸类双氯芬酸（双氯灭痛）昔康类吡罗昔康（炎痛喜康）非酸类尼美舒利环氧化酶-2特异性抑制剂：塞来昔布、罗非昔布分类英文商品名半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)●水杨酸类乙酰水杨酸AcetysalicylateAcidAspirin2-3小剂量2500500/3乙酰水杨酸AcetysalicylateAcidAspirin20大剂量3000-60001000-2000/3●丙酸类布洛芬IbuprofenMortrin,Brufen21200-3200600/4奈普生NaproxenNaprosyn14250-1500375-500/2酮布洛芬KetoprofenAlrheumaOrudis2200200/4芬布芬FenbufenLederfen12600600/2常用非甾体类抗炎药（NSAIDS）分类英文商品名半衰期（h）总剂量(mg/d)用法(次/日)●苯乙酸类双氯芬酸DiclofenacVoltaren215050/3●吲哚乙酸类消炎痛Idomathacin3-1115050/3舒林酸SulindacClinoril18400200/2●息康类炎痛喜康PiroxicamFeldene24-362020/1●吡唑酮类保太松Phenylbutazone72400100/3常用非甾体类抗风湿药（NSAIDS）NSAIDs之间在化学、药动学上有差别，在药效学上也有一定程度的差别。他们之间的重要差别包括：化学分类相对酸度蛋白结合率半衰期滑液渗透能力代谢剂型药物相互反应NSAIDs之间的差别可以根据化学分类、相对酸度、蛋白结合程度、半衰期、渗透滑液的情况、代谢、剂型和药物相互作用区别不同的NSAIDs大多数NSAIDs是弱酸。药物的非离子形式易于在细胞内聚集。Pka低的NSAIDs更易聚集在细胞内NSAIDs可以分为半衰期短和半衰期长的药物二类，半衰期并不一定与服药的频率相关大多数NSAIDs都与蛋白广泛结合NNSAIDs主要在肝脏代谢成无活性的代谢产物，再经肾脏排出无活性的代谢产物而从体内清除。肾或肝脏功能衰竭可以延长一些NSAIDs体内的清除时间NNSAIDs扩散入和扩散出滑液的速度都较慢，NSAIDs在滑液中浓度的波动不如血浆浓度明显的服用NSAIDs时间是获得最大程度症状缓解的重要因素医生认为大多数NSAIDs的疗效是相同的NSAIDs分类差异GGI溃疡和不能耐受肾功能减低阻阻断血小板聚集CCNS不良反应，如头痛和头脑不清醒肝肾毒性和抑抑制子宫收缩NSAIDs的常见不良反应危险因素年龄大于60岁动脉硬化，或同时服用利尿剂者血肌酐2.0mg/d1，肾功下降者肾低灌注：如低钠，低血压，肝硬化，肾病综合症，充血性心衰，使用利尿剂等胃上皮组织PH7胃小凹粘液层HCO3-HCO3-HCO3-HCLHCL酸和胃蛋白酶胃内PH1-2粘液层的厚度PH梯度碳酸氢盐分泌粘膜血流PG提供的保护作用正常胃肠道的保护机制高龄既往溃疡病史既往GI出血史心血管疾病病史同时合用糖皮质激素致残的程度共存疾病(其他疾病)幽门螺杆菌感染发生与NSAIDs有关的上消化道并发症的危险因素包括NSAIDS时导致胃肠道副作用的危险因素原有溃疡及其并发症者喝酒(腐蚀作用);吸烟(抑制前列腺素和碳酸氢盐分泌)同时使用皮质激素,或用华法林抗凝者大于60岁的老年人;儿童;孕妇大剂量或长期使用者对NSAIDS不耐受者近期出现的上腹痛合并有心血管、肾、高血压、肝病等病者与NSAIDs相关的严重胃肠病变*58%42%81%19%N=141N=1，921Armnstrong,Blower.Gut.1987;28:527?32.Singhetal.ArchInternMed1996;156:1530?536.*出血，穿孔，及胃幽门梗阻大多数病人为无症状无症状有症状胃肠道副作用的防治选用合适的药物和剂量。副作用与用药剂量成直线关系,与用药时间成几何关系抗溃疡药物并用:H2受体阻断剂(雷尼替丁,西咪替丁);抗酸药物(次水杨酸铋等)二线药物合用:青霉胺,柳氮磺胺吡啶(SASP),金制剂与NSAIDS合用可防止溃疡发生。“金”能抑制幽门螺旋菌的生存NSAIDS对肾的副作用因抑制前列腺素的合成，使肾血流减少，影响了体液和电介质紊乱。从轻微的水纳潴留，高血钾到可逆性的急性肾功不全；间质性肾炎；肾乳头坏死等。NSAIDS其他副作用肝毒性：转氨酶升高（可逆性）；过敏反应，皮疹，哮喘，耳鸣，听力丧失，头痛，无菌性脑膜炎，粒细胞减少，恶性贫血NSIAD所致严重上消化道并发症（住院或死亡的预测）ARAMES数据库危险因素•年龄（岁）•NSAID胃肠道副反应病史•HAQ残疾指数（0-3）或ACR等级减1•NSAID剂量（推荐剂量分数）•同时使用强的松与NSAID应用有关的三类消化道副反应不适症状胃烧灼感、恶心、消化不良、呕吐、腹痛内窥镜发现粘膜病变严重消化道并发症穿孔、出血、胃梗阻NSAID所致的胃十二指肠溃疡的发病率010203040506070阿司匹林(57)酮洛芬(59)依托度酸(25)氟比洛芬(35)吡罗昔康(226)吲哚美辛(180)不洛芬(173)舒林酸(43)萘普生(247)双氯酚酸(461)非诺洛芬(41)1NSAID(170)其它(109)61.4%61.0%52.0%31.4%45.7%32.2%37.0%30.2%35.2%29.3%29.2%50.0%48.6%溃疡糜烂含病变病人的百分比Geis,etal,JRheumatol18(suppl28):11-14,1991NSAID所致的严重胃肠道并发症•NSAID会导致严重的胃肠道并发症如：穿孔溃疡/梗阻严重的出血•在6个月MUCOSA研究中的安慰剂组并发症发生率为0.95%•与FDA估计的每年2-4%相近1.Silversteinetal.19952.F-D-CReports,November30,1987发生NSAID诱导严重上消化道并发症的危险因素Corhort研究ARAMIS数据•年龄•有NSAID胃肠道副作用•胃肠道疾病住院史•关节炎相关的望残疾•NSAID剂量•同时使用强的松•同时使用H2拮抗剂，其它胃肠道药物Fries.JRheumatol,1991.Singhetal.ArchlnternMed,1996.SilverSteinetal.AnnlnternMed,1996.Simonetal.FamMed,1996MUCOSA研究•年龄•PUD史•上消化道出血史•心血管疾病史•男性•同时使用抗酸药物•mHAQ评分增加NSAID引起的严重上消化道并发症的发病率MUCOSA研究中危险因素联合作用危险因素数*联3种危险因素013*42468100.41.03.84.35.39.0Silversteinetal.19956个月并发症发病率（%）NSAID所致胃病在美国的发病率和死亡率疾病暴露人数住院人数/年RA2百万30,000可疑OA3百万21,000OA/其它8百万56,000•每年总住院人数：107,000•每年死亡人数：16,500Singh:AmJMed.1998;105(suppll1B):31s-38sNSAID的不耐受性上消化道（UGI）的不耐受性是制约NSAIDs使用的主要因素大约15—20%病人曾有耐受症状UGI症状非常常见NSAID使用者发生消化道症状的情况是非NSAID使用者的1.8倍NSAID不耐受的结果NSAID不耐受经常需要家用第二种药物治疗其症状NSAID的更换很常见10—20%接受NSAID处方者在2—4月内会使用另一种NSAID，其中25%主要是因为NSAID不耐受25%关节炎病人在治疗9—12月内因消化不良症状接受内窥镜检查Larkai.JClinicalGastroenterology1989;11(2):158-162Talley.DigestiveDiseasesandSciences1995;40(6):1345-50使用NSAID所致死亡与其它原因导致的死亡的比较024681012141618宫颈癌哮喘恶性黑NSAID相关色素瘤胃肠道并发症白血病糖尿病AIDS45,00040,00035,00030,00025,00020,00015,00010,0005,0000SinghG.andRamey,19981994年美国每百万人死亡率数据来自全国健康统计中心和ARAMIS数据库应用NSAID与其它原因导致的死亡