反复性流产诊疗进展

反复性流产诊疗进展一、流行病学（一）概念自然流产习惯性流产反复性流产RSA（二）发病率自然流产率15％2次自然流产率2.3％3次自然流产率0.34％隐性流产：30－40％总的自然流产率为50－60％（三）复发率随着流产次数的增加而上升既往流产次数复发率（％）124230335445影响复发的因素：孕妇年龄＞35岁流产的胚胎核型正常，无大体畸形的复发率较核型异常或有畸形者高。有活产史者，＜30％流产发生晚月经稀发者紧张型夫妇（四）病因学1、解剖因素：占12％－15％子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫子宫动脉阻抗增高宫腔粘连子宫肌瘤、子宫腺肌病宫颈机能不全2、内分泌因素：占10％－20％黄体功能不全多囊卵巢综合征高泌乳素血症甲状腺疾病糖尿病3、遗传因素：占3％－8％夫妇染色体异常胚胎染色体畸变基因异常4、感染因素：占50％，有争论。5、免疫因素：认为不明原因RSA者60％以上为免疫因素所致。（五）预后1、染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为20％。2、内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达90％以上，因而预后最佳。3、其他因素的RSA预后介于上两者之间免疫性RSA三、免疫性RSA的病因（一）分类法1、免疫类型：▼自身免疫型:APA+血小板减少+血栓栓塞=抗磷脂抗体综合征▼同种免疫型2、免疫状态▼母－胎免疫识别低下型：封闭抗体缺乏为主要特征原发性流产：封闭抗体及封闭抗体的独特型抗体共同缺乏继发性流产：封闭抗体的抗独特型抗体缺乏▼母－胎免疫识别过度型自身免疫异常型同种免疫异常型▼母－胎免疫识别紊乱型3、免疫病理I类：HLA相容性妊娠封闭抗体缺乏II类：APL（＋）III类：抗DNA抗体或抗DNA裂解产物抗体（＋）IV类：ASA或APEA（抗磷脂乙醇胺抗体）（＋）V类：CD56＋NK细胞和CD19＋5＋细胞升高。（二）发病机制1、人类白细胞抗原HLA父源性HLA抗原母体免疫系统封闭抗体妊娠成功母－胎耐受HLA－DQA（DQA1）相容性过大不产生封闭抗体流产免疫攻击封闭抗体的功能：保护和刺激胎盘细胞生长、分化同种免疫紊乱导致RSA的结果：封闭抗体形成不足胎盘的伪装无效胎盘滋养细胞不能生长激活其他类型免疫紊乱。滋养细胞死亡2、抗磷脂抗体Apl自身抗体包括六种：抗心磷脂抗体（ACL），抗磷脂乙醇胺抗体（APEA），狼疮抗凝血因子（CAC），抗磷脂酰肌醇抗体（APIA）和抗磷酸抗体（APAA）强烈的凝血活性血栓形成Apl直接造成血管内皮细胞损伤流产抑制滋养细胞的功能影响胚胎着床RSA患者APL（＋）22％，每流产一次发生率增加15％3、抗核抗体(ANA)和抗DNA抗体占RSA妇女的22%，在不孕或IVF失败的妇女中占50%有自身免疫性疾病的妇女关节炎和器官炎症无自身免疫性疾病的妇女种植时胚胎周围发炎种植后胎盘发炎4、抗精子抗体（ASA）不孕、种植失败和RSA的病人约10％产生ASA。下列情况需检测ASA：抗丝氨酸或抗乙醇胺抗体阳性的妇女；性交后试验不良的妇女（在宫颈粘液中精子死亡或不活动）;配偶有ASA阳性5、NK细胞数量和功能紊乱免疫系统有30种不同类型淋巴细胞两类可损伤妊娠CD56+CD19+5+TNF-2抗神经转移因子抗体四、免疫紊乱诊治简介（一）I类免疫紊乱（HLA相容性引起的RSA）结果：*封闭抗体形成不足*滋养细胞伪装无效*滋养细胞不能生长、分化*滋养细胞死亡*激活II、III、IV、V免疫紊乱治疗：1、父亲淋巴细胞免疫（父亲HLA-G不同于母亲），占85％夫妇。2、供体淋巴细胞免疫（父亲HLA-G与母系相同时），占15％夫妇。（二）II类免疫紊乱（抗磷脂抗体，APL）APL阳性时，大多数是由于不孕，IVF失败和RSA引起，而不是由于SLE或其他自身免疫疾病引起。治疗：1、从受孕周期第一天开始，阿司匹林81mg／天，直至整个孕期。2、肝素5000U，每天2次注射，从受孕周期第6天开始，直至孕10周，根据检验是否能安全停药。*如果肝素和阿司匹林没有使用，97％再次流产*如果当妊娠试验阳性时才使用，75％再次流产*如果按上法使用，86％妊娠成功，在37周分娩，不宜等到40周分娩。（三）III类紊乱（抗核抗体阳性）结果：1、ANA阳性（斑点式）2、抗DNA抗体引起胎盘炎症3、妇女自身免疫疾病筛选阴性（没有SLE或风湿性关节炎的证据）治疗：1、强的松5mgBid，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为10mgBid，维持至10周，直至化验结果证明可以安全停药。2、强的松停药方案：10mg早，5mg晚，3天5mg早，5mg晚，3天5mg，隔天1次，3天5mg1次／天，3天完全停药（四）IV类紊乱（对精子抗原的自身免疫反应，ASA）不孕、种植失败和RSA妇女中约10％ASA阳性。结果：1、ASA阳性2、夫妇不能正常受孕3、多次IVF、IUI失败治疗：1、丈夫的淋巴细胞免疫治疗，刺激封闭抗体产生2、受精前用低剂量阿司匹林，肝素和强的松治疗。（五）V类免疫紊乱1、CD56+NK细胞▼妨碍种植▼损伤胎盘细胞蜕膜坏死；损害孕囊流产▼妊娠以后胎变慢，孕囊不规则变形，小于正常，羊水量过少。▼引起绒毛下出血，导致阴道少许流血，通过超声可观察到。▼影响一些妇女卵子DNA，使细胞分裂缓慢，导致胚胎质量不良。治疗▼淋巴细胞免疫治疗：每5－7周一次，直至10周，可减少NK数量，降低毒性。▼IVIG(静脉应用免疫球蛋白):20％妇女受孕前需这种治疗，剂量根据NK分析和附加IVIG分析，IVIG在受孕周期第6天使用，或IVF移植前2天使用，第2次在妊娠试验阳性时使用，以后每3周▼代理妊娠：取出胚胎，放进没有NK紊乱的妊娠携带者。3、CD19+5+卵泡刺激不良，需要大剂量助孕药物才能唤醒。子宫内膜薄，很少＞7MM内膜的三带征不能发育。血管不能进入三带。子宫平滑肌保持静止，2分钟内不能收缩3次。卵质量差，IVF困难，分化缓慢或不全。低级胚胎或胚胎碎裂。妇女抑郁、睡眠不良、容易惊恐，经历疼痛和纤维肌痛的症状。治疗：LIT（淋巴细胞免疫治疗）：每5－7周一次，直至孕10周。IVIG：受孕前3个月，每次周期第6天25克，直至抗体明显降低。代理妊娠。五、RSA的免疫学诊断（一）免疫检查指征：▼年龄＞35岁，2次自然或2次IVF失败；年龄＜35岁，3次自然流产或IVF失败。▼刺激排卵周期，卵泡发育不良（少于6个卵泡）▼枯萎卵。▼原因不明性不孕▼免疫紊乱史（ANA阳性、风湿性关节炎、SLE等）▼IUGR妊娠史▼有一胎活产，以后反复流产者。六、LIT和IVIG治疗介绍（一）淋巴细胞免疫治疗（Lymphoeyteimmunologytherapy,LIT）1、概况：1970－1979年Beer开始LIT的实验动物研究1978年用于RSA妇女存在自身免疫问题（APL阳性，ANA阳性），使LIT的有效性减少60％。2、LIT治疗适应症：*不明原因RSA、不孕*多次IVF失败*I类免疫紊乱RSA（封闭抗体缺乏）*夫妇DQ－α相容性大，或夫妇间有2个或2个以上相同的HLA抗原。*无抗父亲淋巴细胞毒抗体*微细胞毒交叉试验阴性3、方法丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为3－4x107／ML，每2－4周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续LIT治疗3－5周期，妊娠成功率达85％左右。4、LIT的表现第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。第二次注射部位的反应比第一次轻。5、有效维持时间：通常维持终生免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性或不足者再次强化。80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠，60％在3个月内妊娠，15％需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰6、LIT的副作用对母胎是安全的（二）静脉免疫球蛋白（IVIG）1、概述来自血液供体的一种IgG制剂1980年开始用于各种免疫紊乱疾病IVIG可改善RSA和IVF失败妇女的生殖结果用法：*RSA有关的I类妇女，没有治疗优势。*在生殖失败的II类妇女，对APL的产生有明显的降调节。*对抗DNA抗体、抗多核苷酸抗体、抗组蛋白抗体阳性的妇女（III类），可代替强的松治疗。*明显改善NK细胞活化（CD56+、CD19+5+）的V类妇女的生殖过程，受精前使用的活产率为86.3%。*受精前应用IVIG，对≥3次IVF失败的特发性不孕妇女，明显改善生殖过程和活产率。平衡TH－1／TH－2免疫系统，避免细胞毒性TH－1反应和TH－2抑制性反应。抑制NK细胞产生及其杀伤力2、IVIG治疗机制临床效果肯定，包括RH致敏、低r球蛋白血症、APL有关的RSA，特发性血小板减少症和IVF失败的病人。IVIG的免疫调理作用可产生下面的作用：*自身抗体合成的反馈抑制*IGGFCY受体的降调节*阻断母体内源性细胞毒性IGG的胎盘转运*独特型网络调节*抑制性T细胞功能的加强*B细胞功能的降调节*NK细胞活化抑制*RSA妇女APL水平抑制总结合理选择RSA妇女和IVF－ET失败妇女，确定IVIG的需要和剂量：*LIT、阿司匹林、肝素和／或经强的松治疗失败，或用常规免疫治疗无效的RSA妇女（同种免疫或自身免疫II、III、IV类）用IVIG治疗有帮助。*多器官自身免疫紊乱的妇女和NK细胞水平和活力升高的妇女（V类），IVIG也有帮助。许多与不孕和随后的种植失败或RSA有关的自身免疫紊乱需要长时间的治疗降调节和改善。