食管癌的靶向药物治疗

肿瘤靶向药物在食管癌治疗中的作用分子靶向治疗定义：针对肿瘤细胞的恶性表型分子，作用于促进肿瘤生长、存活的特异性细胞受体、信号传导等通道，新生血管形成和细胞周期的调节，实现抑制肿瘤细胞生长或促进凋亡的抗肿瘤作用。特点：特异性强，毒副作用小。与放化疗协同作用。可能对化疗及放射治疗失败的病人有效。具有细胞调节和稳定性作用。不同靶点的新药合用可产生抗癌协同作用。食管癌靶向治疗的分子基础K-RAS野生型：90～95%EGFR过表达：50%-80%VEGF过表达：30%-60%COX-2过表达：50%-80%HER-2过表达：10%-25%BRAF突变：5%EGFR突变：5%CMET:10%食管癌的靶向药物►EGFR抑制剂抗EGFR单抗Cetuximab、Matuzumab、PanitumumabEGFR酪氨酸激酶抑制剂Gefitinib、Erlotinib、抗HER-2单抗/酪氨酸激酶抑制剂Trastuzumab、Lapatinib►VEGF抑制剂抗VEGF单抗BevacizumabVEGF酪氨酸激酶抑制剂Sunitinib、Sorafenib、►其它分子靶向药物mTOR激酶抑制剂Everolimus、Temsirolimus环氧化酶-2抑制剂celecoxib泛素－蛋白酶体抑制剂Bortezomib；IGFR-1激酶抑制剂抗表皮生长因子受体抗体的临床试验汇总临床试验的结果令人舞：有效率：40～70%，中位生存：9～17个月，毒副反应：3～4级的中性粒细胞减少6～46%，腹泻4～33%，皮肤毒性反应6～24%，西妥昔单抗的过敏反应5%。临床试验结果提示：西妥昔单抗的疗效与EGFR阳性表达之间关系仍然不清楚。而在FOLFIRI方案联合西妥昔单抗入组条件是EGFR阳性，阳性程度与疗效无关。西妥昔单抗联合FOLFOX方案也没有显示EGFR阳性与应用西妥昔单抗的获益有关。转移性食管鳞状癌的随机对照II期临床试验（德国）方案：5-FU/cisplatin+/_cetuximabPts:62例病人，结果:CRMOSOSFu/DDp/cetuxi195.7mo9.5moFu/DDp133.6mo5.5mo结论：化疗联合西妥昔单抗至少在食管鳞状细胞癌中可能获益。放疗+化疗+西妥昔单抗治疗食管癌Pts:食管癌57例，胃癌3例；腺癌48例，鳞癌12例。方案：化疗：紫杉醇+卡铂靶向药物：西妥昔单抗同期放疗：50.4Gy/28F/6W疗效：完全缓解（CR）：40例（70%）Ⅲ度皮肤反应：14例（23%）Ⅲ、Ⅳ度食管炎发生率：12%、3%Ⅲ～Ⅳ度西妥昔单抗相关超敏反应：3例结论：西妥昔单抗可能增加皮肤反应及超敏反应，却未增加放疗相关毒性，治疗效果确定。EGFR酪氨酸激酶抑制剂的临床试验三项《吉非替尼联合放化疗治疗局部晚期食管癌》的临床研究取得了鼓舞人心的结果，3年生存率提高到40%，而原放化疗方案的毒性并没有增加。四项《吉非替尼、厄洛替尼在一线或二线治疗转移性食管癌》临床试验并没有显示良好疗效，但似乎在鳞癌、EGFR过表达的病例的治疗效果有较明显的优势。毒副反应主要是1～2及皮疹、腹泻。曲妥珠单抗临床试验结果：食管癌中HER-2过表达为10%-25%入组病例均Her-2阳性的局部晚期或转移性食管腺癌治疗有效率：43%～50%，在一项卡培他滨/顺铂±曲妥珠单抗的临床对照研究提示：卡培他滨/顺铂+曲妥珠卡培他滨/顺铂有效率：47.3%34.5%，中位生存期：6.7mo5.5mo。结论：化疗联合曲妥珠单抗提高了原方案的疗效，而未增加治疗的毒副反应。多中心随机对照Ⅲ期临床研究（TOGA)Pts:从3807例患者中筛选入组了594例HER-2免疫组化+++或FISH阳性患者，包括：胃食管连接部和胃腺癌患者，试验：联合治疗组（曲妥珠单抗+顺铂+5-FU/卡培他滨）单纯化疗组共进行6周期治疗，曲妥珠单抗持续应用至疾病进展。中位随访时间：17.1个月。结果:MOSOS联合治疗组13.5mo47.3%单纯治疗组11.1mo34.5%统计学0.00480.0017讨论：在个体化治疗层面开启了食管及胃癌靶向治疗的新篇章。这一结果将使部分HER-2高表达的患者有了更佳的选择。目前拉帕替尼进行的3个临床试验显示了令人沮丧的结果，无论是一线还是二线治疗晚期食管癌，有效率10%。LOGIC三期临床试验正在进行：针对Her-2过表达的食管胃结合部癌的一线治疗，方案采用卡培他滨/奥沙利铂+/-拉帕替尼，结果令人期待。贝伐单抗临床试验贝伐单抗(Bevacizumab，Avastin)是重组的人源化单克隆抗体。2004年获得FDA的批准，是美国第一个获得批准上市的抑制肿瘤血管生成的药。术前放化疗+贝伐单抗并没有增加手术出血的风险，但同时也没有提高疗效。贝伐单抗联合化疗一线治疗转移性食管癌结果令人鼓舞，有效率59%～67%，而二线治疗有效率仅有24%。舒尼替尼作为二线治疗晚期食管癌的一项多中心Ⅱ期临床试验，共入组42例，PR2例，SD15例,中位生存期12.7月，毒性主要为皮疹、腹泻、手足综合症。索拉非尼联合化疗作为一线治疗晚期食管癌近期疗效明显（有效率38.5%～62.5%），而远期生存未作报道。剂量限制性毒性主要为中性粒细胞减少和腹泻。爱必妥+放疗+化疗治疗中晚期食管癌临床观察河南省肿瘤医院筛选标准入组标准组织学证实为食管鳞癌颈/胸上/胸中段（II-Ⅲ期）存在可测量的病灶年龄18~70岁基线时ECOG评分为0或1肝肾功能及骨髓储备正常患者签署正式知情同意书排除标准已行放化疗或手术切除食管多中心病变怀孕期或泌乳期患者无法控制的严重内科疾病无法签署知情同意书远处转移近5年内患第二种恶性肿瘤W2W3评价临床缓解率同步放化疗+cetuximabCetuximab(400mg/250mg/m2)W4W5W6W7W1Cisplatin(20mg/m2)3DCRT(1.8GyX33fractions)Paclitaxel(45mg/m2)苯海拉明(50mg)地塞米松(5-10mg)试验流程图W8GTVGTV-p影像学及内窥镜所见肿瘤GTV-nCT短径＞1cmPET高代谢淋巴结成簇CTV-nX、Y轴外放0.5-0.8cmZ轴外放为0.5-0.8cmCTV-pX、Y轴外放0.5-0.8cmZ轴外放为3-5cm外放将解剖屏障包括在内时需做调整靶区规划PTV(包括PTV-p和PTV-n)颈段锁骨上淋巴引流区+0.3-0.5cm胸上段锁骨上淋巴引流区食管旁、2区、4区、5区、7区+0.3-0.5cm胸中段食管旁、2区、4区、5区、7区+0.3-0.5cm1年生存率3年生存率安全性/毒性临床缓解率CRPRSDPD直接测序法进行k-ras基因的检测主要评价次要评价其他评价入组日期2008.12.15～2010.5.30病例总数18例有效16例出组2例入组患者基线情况入组n=18性别:男/女11/7PS：0/10/18中位年龄(岁)52.4组织学分类鳞癌18腺癌0临床分期,n(%)ⅡA14(77.8%)Ⅲ4(22.2%)T分期,n(%)26(33.3%)3411(61.1%)1(5.6%)N分期,n(%)015(83.3%)13(16.7%)疗效疗效n%可评估(治疗结束1月)16(CR)956.2%(PR)743.8%(SD)00%CR+PR16100%可评估(治疗结束3月)16(CR)1168.8%(PR)531.2%(SD)00%CR+PR16100%入组时间：第一例2009.2.17最后一例2010.4.30治疗结束时间：最早2009.4.6最晚2010.6.22随访结果：治疗例数一年os二年os1610083（1/12)12例患者随访2年以上，10例复查无复发或进展；1例治疗结束后4月局部复发，1例两年后出现双肺转移。4例完成15月以上随访，3例复查无复发或进展1例在治疗后7月局部复发。从2010年8月~现在又治疗中晚期食管9例（自费），治疗后一个月检查（近期疗效）CR：667%PR：333%0703DKY治疗前2.12治疗后4.11治疗前2.13治疗后4.11治疗后1月5.20治疗前2.12治疗前2.13治疗后1月5.20治疗前2.12治疗后4月8.13治疗前2.13治疗后4月8.122009.8.15胃镜结果►进镜约20cm管腔狭窄，无法通过，可见巨大溃烂面，局部可见气泡溢出，有厚坏死物附着。►诊断意见：食管癌放化疗后瘘道形成。复发？0704SXS治疗前3.3治疗后5.6治疗前3.1治疗后5.5治疗前3.3治疗后1月6.9治疗前3.1治疗后1月6.8治疗前3.3治疗后3月9.21治疗前3.1治疗后3月9.21安全性-3/4级不良反应3/4度不良反应（n=18）Grade3n（%）Grade4n（%）皮疹/脱屑10咽腔粘膜炎5（27.8）0放射性食管粘膜炎6（33.3）0放射性肺炎00口腔干燥00恶心/呕吐11腹泻00乏力00肾毒性00贫血1白细胞减少7（38.9）粒细胞减少性发热2血小板减少1肝功能异常000000安全性–皮疹0123456789101w2w3w4w5w6w7w8w1级2级3级4级治疗期间,77.8%(15/18)的患者出现皮疹,多为1-2级,可耐受。安全性–骨髓抑制0123456789101w2w3w4w5w6w7w8w1级2级3级4级88.9%（16/18）的患者出现骨髓抑制,主要为1-3度,3-8周。安全性–食管粘膜炎012345678910123456781级2级3级4级治疗期间,所有患者出现不同程度的食管黏膜炎,多为1-3级►近期疗效显著，有效率100%►治疗依从性好►不良反应耐受性良好皮疹放射性食管炎骨髓抑制►远期疗效有待进一步随访总结CRT+TP+爱必妥谢谢大家！