骨关节炎病理作用及硫酸氨基葡萄糖钾药理作用

第一部分正常软骨的代谢软骨的微观结构关节软骨软骨细胞软骨基质蛋白多糖聚合体水矿物质II型胶原纤维硫酸软骨素硫酸角质素中央蛋白透明质酸等合成关节软骨示意图正常状态下的软骨基质的示意图正常状态下的蛋白多糖聚合体的电镜照片正常状态下软骨基质中蛋白多糖聚合体的示意图关节软骨的正常代谢软骨细胞在6-氨基葡萄糖合成酶的作用下将关节液的营养素（氨基酸和葡萄糖）合成具有生理活性的氨基葡萄糖；通过硫酸根的介导作用构成硫酸软骨素、硫酸角质素、透明质酸等葡聚糖；通过中央蛋白连接形成蛋白多糖聚合体；然后分泌到软骨基质中与胶原纤维的网状结构镶嵌而形成软骨。正常情况下软骨基质的合成和降解保持平衡状态，发挥保护关节、缓冲压力及减少磨擦等重要生理作用。第二部分骨性关节炎的病理过程骨性关节炎的病理过程在创伤、代谢及遗传等多因素影响下，软骨基质蛋白多糖生物合成和分解出现异常，导致关节软骨局部软化、磨损及结构性破坏。继发的反应有超氧化物自由基、胶原酶和磷脂酶的激活，进一步导致软骨的损伤并引发关节相邻骨骼的骨关节炎反应。软骨代谢异常骨性关节炎骨关节炎病理状态下的软骨表面扫描电镜照片正常状态正常状态骨关节炎病理状态下的蛋白多糖电镜照片正常状态骨关节炎状态下的软骨基质的示意图骨性关节炎的临床表现膝骨性关节炎手骨性关节炎脊柱骨性关节炎第三部分骨性关节炎的治疗治疗骨性关节炎的药物分类来自国际风湿病协会（ILAR）和世界卫生组织（WHO）一、非特异性药物（改善症状药物）1、解热镇痛药：对乙酰氨基酚等2、非甾体抗炎药:布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等3、甾体（激素类）抗炎药二、特异性药物（改善结构药物）1、硫酸氨基葡萄糖2、硫酸软骨素3、透明质酸（粘液补充疗法）非甾体抗炎药的利弊目前治疗骨关节炎的常用药是非甾体抗炎药。利：通过抑制环氧化酶的作用，抑制前列腺素的合成，从而达到抗炎止疼。弊：1、对于OA这种关节软骨的退行性疾病来说，使用非甾体抗炎药物治疗缺乏特异性。长期使用某些非甾体抗炎药物，会抑制蛋白多糖的合成，加重OA的病理进展。2、非甾体抗炎药物有比较多的副作用。弊利骨性关节炎药物治疗一、非特异性药物（改善症状药物）1、解热镇痛药：对乙酰氨基酚等2、非甾体抗炎药:布洛芬，双氯酚酸，消炎痛等3、甾体（激素类）抗炎药4、辣椒碱软膏二、特异性药物（改善结构药物）1、硫酸氨基葡萄糖2、硫酸软骨素3、透明质酸（粘液补充疗法）1.疼痛的传导通路GottschalkA,SmithDS.AmFamPhys.2001;63:1979-84向下调节后角向上传入脊髓-丘脑通路背根神经节外周神经外周痛觉感受器疼痛创伤PGE2鸦片类受体激动剂作用于中枢的镇痛剂P物质NSAIDs第四部分硫酸氨基葡萄糖的药理作用硫酸氨基葡萄糖分子量：573.30分子量：2万以上硫酸氨基葡萄糖药理作用（1）促进合成基础研究表明：补充生理性硫酸氨基葡萄糖可以特异性地作用于关节软骨；促进软骨蛋白多糖聚合体的合成；硫酸氨基葡萄糖药理作用（2）减少分解抑制损伤软骨基质II型胶原的超氧化物自由基、胶原酶及磷脂酶的生成，减少分解代谢酶的活性；恢复软骨细胞正常的代谢功能，维护软骨基质的形态结构。硫酸氨基葡萄糖硫酸氨基葡萄糖甚至能恢复被地塞米松损伤的软骨细胞的结构和功能。第五部分硫酸氨基葡萄糖的临床资料国外临床资料（1）与非甾体抗炎药相比，硫酸氨基葡萄糖短期内改善骨关节炎病人症状的疗效等同于或好于后者，而安全性是后者的10倍以上。消炎镇痛作用临床资料（1）国外临床资料（2）疗效持续性与非甾体抗炎药不同的是，氨基葡萄糖的治疗效果在停药后不会迅速消失，而是维持相当长的一段时间。临床资料（2）国外临床资料（3）多关节作用口服硫酸氨基葡萄糖对全身各个关节软骨均有保护作用。共有4763名患有膝关节，髋关节，脊椎关节，手关节和肩关节及髌骨软化骨性关节炎的病人，连续4—8周每天服用750—1500mg，其中3819人（80%）有肯定的症状改善。国外临床资料（4）改善关节软骨作用2001《柳叶刀》《硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响》骨关节炎治疗的里程碑硫酸氨基葡萄糖对骨关节炎的长期影响：一项随机安慰剂对照临床试验Long-termeffectsofGlucosaminesulfateonosteoarthritisprogression:arandomized,placebo-controlled,clinicaltrialReginsterY-JetalTheLancet,Vol357,Jan27,2001,P251-256临床资料（4）目的:观察硫酸氨基葡萄糖对关节结构和骨关节炎症状的长期影响。方法:212名膝关节骨关节炎病人随机分为2组，分别每日服用1500mg硫酸氨基葡萄糖或者安慰剂，连续服药3年。使用数字影像分析技术，在治疗后1年和3年测定膝关节平均间隙。每4个月使用WOMACindex评价骨关节炎的症状。临床资料（4）安慰剂(n=71)硫酸氨基葡萄糖(n=68)关节间隙宽度(mm)5.46(0.15)5.39(0.16)关节间隙减少(mm)-0.31(0.13)+0.07(0.12)服用氨基葡萄糖3年后，与对照组的病人相比，氨基葡萄糖能够维持患病关节的关节间隙保持不变，而对照组病人的患病关节间隙显著狭窄。临床资料（5）硫酸氨基葡萄糖延迟骨关节炎的进展GlucosamineSulfateUseandDelayofProgressionofKneeOsteoarthritisA3-yearRandomized,Placebo-controlled,Double-blindStudy------ArchInternMed.2002:162:2113-2123目的：确定硫酸氨基葡萄糖长期治疗的疗效。方法：202位膝骨性关节炎的患者随机分成两组安慰剂组和硫酸氨基葡萄糖组（剂量1500mg/日，连续服用三年）临床资料（5）临床资料（5）3年后安慰剂组进行性关节变窄了0.19mm，相反服用硫酸氨基葡萄糖组平均关节间隙没有变窄。两组有明显的差异（P=0.001）。硫酸氨基葡萄糖组只有5%出现严重变窄；而安慰剂组为14%（P=0.05）硫酸氨基葡萄糖能够阻断骨关节炎的进展。硫酸氨基葡萄糖是骨关节炎的疾病改善药物。临床资料（4、5）临床资料（6）安全，适合长期用药硫酸氨基葡萄糖是一种氨基单糖，具有生理活性。与安慰剂对照的双盲试验表明：硫酸氨基葡萄糖对全身及胃肠道的耐受性与安慰剂一样好。因其不抑制前列腺素的合成。所以与NSAIDs相比，副作用的发生及撤药均显著少于后者。第六部分硫酸氨基葡萄糖产品介绍商品名成分厂家价格上市情况维骨力硫酸氨基葡萄糖意大利罗达药厂86元/20粒上市8年，约占市场份额60-70%，目前改为维固力培古立硫酸氨基葡萄糖台湾裕兴40元/10粒上市4年余，但一直未进入主流市场，仅在少数边缘城市销售约占10%以内葡立盐酸氨基葡萄糖山西中远威82元/42粒上市2年，在全国各地均有销售主要以北京地区医院及OTC市场为主。约占30%伊索佳硫酸氨基葡萄糖浙江海政79元/24粒与中国药科大学联合开发留普安硫酸氨基葡萄糖钾山西康宝50.3/20粒主要生产厂家及上市情况硫酸盐与盐酸盐的区别硫酸根是蛋白多糖合成中的重要物质早期研究比较各种盐类的氨基葡萄糖对蛋白多糖聚合体的促成作用时，发现硫酸盐效果最好硫酸盐为生理性物质。国内外大部分研究资料均以硫酸氨基葡萄糖为研究对象，其中有效的研究结果均来自硫酸盐。硫酸氨基葡萄糖的生产原料为盐酸氨基葡萄糖盐酸氨基葡萄糖目前仍无长期临床研究资料。国外研究资料不支持盐酸氨基葡萄糖。为什么硫酸盐的效果最好？Sulfateisrequiredforglycosaminoglycansynthesis。Thisisclinicallyrelevantbecauseitpredictsthatnonsulfatesaltsofglucosaminewillbeineffective。WeinvestigatedtheefficacyofthehydrochloridesaltofglucosamineonpainanddisabilityinkneeOA。TherewasnosignificantdifferenceinpainreductionbetweentheglucosaminehydrochlorideandplacebogroupsasmeasuredbyWOMAC.