骨质疏松症防治药物及其研究进展

骨质疏松症防治骨质疏松症防治药物药物及其及其研究进展研究进展中国药科大学中国药科大学季季晖晖骨质疏松症nn随着随着社社会会人口老人口老龄龄化程度的不化程度的不断断提提高高,,骨骨质质疏疏松松症的症的发发病率在逐年上升病率在逐年上升,,己逐己逐渐渐成成为为一一个个社社会问会问題題。。nn已被已被WHOWHO列为列为2121世世纪纪危害危害人人类健康类健康的的四四大疾病（大疾病（心心脑脑血管病、血管病、爱爱滋病、滋病、肿肿瘤、瘤、骨骨质质疏疏松松症症）之一。）之一。骨骨组织骨基质有机成分无机成分骨细胞骨原细胞成骨细胞骨细胞破骨细胞骨膜骨髓功能：支持作用；参与机体的钙磷代谢骨的结构骨的结构骨组织的各种细胞和骨板骨板：骨基质结构呈板层状，同一骨板内纤维相平行，相邻骨板纤维相垂直.骨组织的细胞（1）骨原细胞（osteoprogenitorcell）功能：为骨组织中的干细胞，可增殖分化为成骨细胞（2）成骨细胞(osteoblast)功能：形成骨质功能：分泌类骨质；释放基质小泡，促进类骨质钙化成骨细胞被自身产生的骨质包埋，转变为骨细胞（3）骨细胞(osteocyte)功能：一定的溶骨和成骨作用，参与调节钙、磷平衡（4）破骨细胞(osteoclast)功能：释放多种水解酶和有机酸，溶解骨盐，分解有机成分™™密质骨密质骨（compactbone）:骨板紧密规则排列；分布于长骨骨干、短骨和扁骨表层™松质骨松质骨（spongybone):数层不规则排列的骨板形成针、片状骨小梁骨小梁，交错成为多孔的网格样结构；分布于长骨骨骺、短骨中心19941994年年WHOWHO的定义的定义::骨质疏松症是是一种以骨量低下一种以骨量低下,,骨微结构破坏骨微结构破坏,,导致导致骨脆性增加骨脆性增加,,易发生骨折为特征的全易发生骨折为特征的全身性骨病。身性骨病。骨质疏松症定义(Osteoporosis，OP)世界世界卫卫生生组织对组织对骨骨质疏松质疏松的定的定义义•WHO对骨质疏松的定义：骨质密度与年轻族群比较低于2.5的标准偏差骨质疏松症定义nn20012001年年NIHNIH（（NationalInstitutionofNationalInstitutionofHealthHealth））提出的定义提出的定义::骨质疏松症是是以骨强度下降、骨折风险增加为特以骨强度下降、骨折风险增加为特征的骨骼系统疾病征的骨骼系统疾病。。nn骨强度反映了骨骼的两个主要方面骨强度反映了骨骼的两个主要方面::骨矿密度和骨质量。骨矿密度和骨质量。定义包含以下含义定义包含以下含义::①①骨量减少骨量减少::指骨矿物质指骨矿物质((钙盐钙盐))和骨基质和骨基质((蛋蛋白质白质))等比例减少。等比例减少。②②骨的显微结构退化骨的显微结构退化::表现为骨小梁变细、表现为骨小梁变细、变稀变稀,,乃至微骨折。导致乃至微骨折。导致骨关节痛骨关节痛。。③③骨的强度下降骨的强度下降::骨的脆性增高骨的脆性增高,,难以承载原难以承载原来的负荷来的负荷,,易发生骨折。易发生骨折。易骨折处易骨折处::腰椎压缩性骨折腰椎压缩性骨折股骨颈骨折股骨颈骨折手腕部骨折手腕部骨折正常骨小梁骨质疏松的骨小梁骨小梁结构的改变骨小梁结构的改变nn骨小梁结构的改变骨小梁结构的改变NormalboneOsteoporosis骨质疏松症的临床表现骨质疏松症的临床表现轻度患者常无症轻度患者常无症状，或间有腰背状，或间有腰背痛痛,,中度以上患者中度以上患者可能出现腰痛、可能出现腰痛、驼背、或伴有一驼背、或伴有一次或多次骨折，次或多次骨折，导致身高短缩、导致身高短缩、脊柱后凸、肺功脊柱后凸、肺功能受损等能受损等。。骨质疏松的演变过程骨质疏松的演变过程骨质疏松的演变过程骨质疏松的演变过程骨质疏松症分类骨质疏松症分类nn原发性骨质疏松原发性骨质疏松是指不伴有引起骨质疏松是指不伴有引起骨质疏松的其他疾病，包括绝经后骨质疏松（的其他疾病，包括绝经后骨质疏松（II型）型）或老年性骨质疏松（或老年性骨质疏松（IIII型）。型）。nn继发性骨质疏松继发性骨质疏松是由其它病因引起的，如是由其它病因引起的，如性腺功能不足，某些内分泌性疾病（甲状性腺功能不足，某些内分泌性疾病（甲状腺机能亢进、肾上腺机能亢进、甲状旁腺腺机能亢进、肾上腺机能亢进、甲状旁腺机能亢进等），胃肠、肝、肾功能障碍，机能亢进等），胃肠、肝、肾功能障碍，长期运动量减少，钙摄入不足，长期使用长期运动量减少，钙摄入不足，长期使用糖皮质激素类药物等原因。糖皮质激素类药物等原因。II型型原发性骨质疏松原发性骨质疏松主要病因为性激素不足，患者以女性为多主要病因为性激素不足，患者以女性为多，发病年龄多在，发病年龄多在5151--7070岁，表现为骨量加速岁，表现为骨量加速丢失、松质骨丢失明显丢失、松质骨丢失明显。。骨折主要发生在松质骨折主要发生在松质骨成分相对较多的部位骨成分相对较多的部位,,如椎体、前臂远端、踝如椎体、前臂远端、踝部等。部等。SpinalOsteoporosisSpinalOsteoporosisCompressionFractureCompressionFractureIIII型型原发性骨质疏松原发性骨质疏松nn主要病因为年龄的老化，男性患者主要病因为年龄的老化，男性患者较较II型增多，但男女之比仍为型增多，但男女之比仍为1:21:2，发，发病年龄多大于病年龄多大于7070岁，表现为骨量缓慢岁，表现为骨量缓慢丢失，松质骨与皮质骨丢失速率大致丢失，松质骨与皮质骨丢失速率大致相等。相等。骨折主要发生在既含松质骨又含皮质骨的部位,最典型的Ⅱ型骨质疏松骨折是髋部骨折,也包括骨盆、肱骨近端、胫骨近端部位的骨折。骨质疏松的发病机制骨质疏松的发病机制骨质疏松症的影响因素骨质疏松症的影响因素nn影响因素较多，包括年龄、性别、种影响因素较多，包括年龄、性别、种族、环境、疾病和药物等。族、环境、疾病和药物等。nn1.1.年龄年龄::绝经后妇女绝经后妇女、、老年人为高发人老年人为高发人群群nn2.2.性别性别::女性发病率高于男性；女性发病率高于男性；nn3.3.种族种族::白种人及黄种人较黑种人易患白种人及黄种人较黑种人易患此症；此症；骨质疏松的影响因素骨质疏松的影响因素nn4.4.不良的生活习惯不良的生活习惯::酗酒、吸烟、低酗酒、吸烟、低钙饮食以及缺乏锻炼等对骨质疏松钙饮食以及缺乏锻炼等对骨质疏松的形成具有促进作用；的形成具有促进作用；nn5.5.疾病疾病::慢性肝、肾疾病等慢性肝、肾疾病等;;nn6.6.药物药物::糖皮质激素，甲状腺素，维糖皮质激素，甲状腺素，维AA酸类衍生物等可诱导骨质疏松症，酸类衍生物等可诱导骨质疏松症，增加骨折危险性。增加骨折危险性。WhatcauseosteoporosisWhatcauseosteoporosisn主要有两大类:一类是以抑制骨吸收为主的骨吸收抑制剂骨吸收抑制剂,另一类是以促进骨形成为主的骨形成促进剂骨形成促进剂。n骨吸收抑制剂:雌激素、依普黄酮、选择性雌激素受体调节剂、降钙素、二膦酸盐类等n骨形成促进剂:氟化物、钙剂、维生素D类、甲状旁腺激素多肽片段、雄激素和同化激素等。抗骨质疏松症药物骨吸收抑制剂一.雌激素n雌激素（Estrogen）是防治绝经后骨质疏松症的首选药物，在绝经后5-8年疗效昀明显,称为激素替代疗法激素替代疗法（（HormoneHormonereplacementtherapy,HRTreplacementtherapy,HRT））。n其机理主要为雌激素能维持成骨细胞的正常功能和/或减弱破骨细胞的活性，该作用除通过成骨细胞核内的特异受体实现外，还可通过IGF-1，IGF-2等旁分泌因子起作用。雌激素nn19881988年年KommKomm等首次在鼠和人恶变的骨肉瘤等首次在鼠和人恶变的骨肉瘤成成骨细胞中发现了雌激素受体骨细胞中发现了雌激素受体，证实了雌激素对，证实了雌激素对成骨细胞的直接作用。成骨细胞中雌激素受体成骨细胞的直接作用。成骨细胞中雌激素受体与性腺中的雌激素受体具有相同的特异性结合与性腺中的雌激素受体具有相同的特异性结合特征，所不同的是雌激素对子宫等性腺器官的特征，所不同的是雌激素对子宫等性腺器官的作用快速、显著，而作用快速、显著，而对成骨细胞的作用较慢、对成骨细胞的作用较慢、较弱较弱。。nnEriksenEriksen等利用放射受体测定方法，在成骨细胞等利用放射受体测定方法，在成骨细胞中也检测到特异性结合的雌激素受体，每个核中也检测到特异性结合的雌激素受体，每个核接纳体结合位点平均结合有接纳体结合位点平均结合有16151615个雌二醇及受个雌二醇及受体。体。雌激素nn雌激素防治绝经后骨质疏松症主要有三雌激素防治绝经后骨质疏松症主要有三条作用途径：条作用途径：nn第一条途径通过下丘脑第一条途径通过下丘脑--垂体垂体--性腺轴系性腺轴系统，调节雌激素及受体的合成；统，调节雌激素及受体的合成；nn第二条途径通过钙代谢激素调节系统，第二条途径通过钙代谢激素调节系统，促进降钙素的分泌和活性维生素促进降钙素的分泌和活性维生素DD的合的合成而增加肠钙的吸收；成而增加肠钙的吸收；nn第三条途径通过调节成骨细胞第三条途径通过调节成骨细胞--破骨细破骨细胞信号转导系统发挥作用。胞信号转导系统发挥作用。雌激素n临床常用药物有:结合雌激素（conjugatedestrogen）、17β-雌二醇（17β-estradiol）、己烯雌酚（diethylstilbestrol）、尼尔雌醇（nylestriol,E3）及乙炔雌二醇（ethinylestradiol,E2）。n不良反应:有导致阴道出血、乳腺癌、子宫内膜癌的发生率增加以及深静脉血栓形成和肺栓塞发生率增加的危险性。二二..植物雌激素植物雌激素((PhytoestrogensPhytoestrogens))nn植物雌激素是一类存在于植物中的结构与植物雌激素是一类存在于植物中的结构与雌激素相似并具有弱雌激素效能的天然化雌激素相似并具有弱雌激素效能的天然化合物合物,,包括异黄酮包括异黄酮((isoflavonesisoflavones))、木酚素、木酚素((lignanslignans))和库玛斯坦和库玛斯坦((coumestanscoumestans))三大类三大类。。nn异黄酮主要存在于豆类植物中异黄酮主要存在于豆类植物中,,金雀异黄金雀异黄素素((染料木黄酮染料木黄酮,,genisteingenistein))和和大豆苷原大豆苷原((daidzeindaidzein))是昀主要的两种。是昀主要的两种。植物雌激素植物雌激素nn对于雌激素水平低对于雌激素水平低者者,,植物雌激素表现为植物雌激素表现为弱雌激素样作用弱雌激素样作用,,可抑制骨吸收可抑制骨吸收,,促进骨形促进骨形成成,,预防骨质疏松的发生预防骨质疏松的发生,,同时减轻一些与同时减轻一些与雌激素水平降低有关的疾病雌激素水平降低有关的疾病,,如更年期综如更年期综合征、动脉粥样硬化及细胞衰老等合征、动脉粥样硬化及细胞衰老等;;nn对于雌激素水平较高者对于雌激素水平较高者,,则表现为则表现为抗雌激抗雌激素样作用素样作用,,当它与雌激素受体结合后当它与雌激素受体结合后,,活性活性更高的体内雌激素就不能再与之结合而产更高的体内雌激素就不能再与之结合而产生激素效应生激素效应,,避免了过多雌激素对细胞的避免了过多雌激素对细胞的破坏破坏,,因而对与雌激素有关的乳腺癌、子因而对与雌激素有关的乳腺癌、子宫出血等病变有一定的抑制作用。宫出血等病变有一定的抑制作用。依普黄酮(Ipriflavone)n依普黄酮广泛存在于苜蓿类牧草中，是异黄酮的衍生物。80年代首先由西德和日本研制，主要用作家畜饲料的添加剂，能促进动物生长和骨骼发育，后发现其具有直接抑制骨吸收和协同雌激素间接促进降钙素分泌的作用。n临床及药理学试验均证实依普黄酮耐受性良好、无明显毒副作用。nn依普黄酮治疗骨质疏松症的药理学基础依普黄酮治疗骨质疏松症的药理学基础::nn①促进成骨细胞的增殖，