中国药科大学药物化学课件尤启东版本

炎症是机体对各种炎性刺激引起组织损害而产生的一种基本病理过程。是机体对感染的一种防御机制。炎症主要表现为红肿、疼痛等。对于炎症的治疗，早期曾广泛使用糖皮质激素类抗炎药，但长期使用会产生依赖性，易引起肾上腺皮质功能衰退等副作用。自20世纪50~60年代出现保泰松、吲哚美辛、和布洛芬等药物后，非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs，NSAIDs）引起了人们的关注，并逐渐成为抗炎药研究和开发的重点。20世纪70年代初，人们发现非甾体抗炎药的作用机理：抑制环氧合酶（cycloxygenase，COX），阻断前列腺素（Prostaglandins，PG）的生物合成。由此，促进了非甾体抗炎药的发展。非甾体抗炎药是全球用量最大的一类药物，以抗炎作用为主，兼有解热镇痛作用。临床主要用于抗炎、抗风湿；通常所说的解热镇痛药（苯胺类除外）大多也具有抗炎作用。风湿性关节炎的治疗除了用非甾体抗炎药外，还可使用抗痛风药物。第一节非甾体抗炎药的作用机理(MechanismofActionforNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs)一、花生四烯酸代谢途径和炎症介质TheMetabolismofArachidonicAcidandInflammatoryMediator炎症是一个复杂过程，多种因素均能生成“致炎物质”，其中一种机理与花生四烯酸（arachidonicacid，AA）的代谢过程有关。当细胞膜受刺激时，由磷脂酶A2和磷脂酶C催化细胞膜磷脂水解释放花生四烯酸，花生四烯酸的体内代谢在炎症过程中起着重要作用。花生四烯酸可进一步通过两条途径完成生物转化：①在环氧合酶（Cycloxygenase，COX）的催化下，氧化代谢成前列腺素（PG）和血栓素（TX）等②在脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）的催化下生成白三烯（Leukotrienes，LT）1．前列腺素前列腺素是天然存在的一类含有20个碳原子的不饱和脂肪酸，分子中有一个五元环和两条侧链。按五元环上取代基团和双键位置的不同，可分为PGA、PGB、PGC、PGD、PGE、PGF、PGG、PGH、PGI等九种。具有广泛而复杂的生物活性，其中PGE2、PGI2和PGD2具有较强的血管扩张作用，提高血管通透性，并增加其他炎症介质的致炎作用，促进炎症发展。PGE2还是最强的致热物质之一，引起体温升高。2.白三烯白三烯是一类含有20个碳原子的羟基酸的总称，可分为LTA、LTB、LTC、LTD、LTE等。白三烯可调节白细胞功能，白三烯C4（LTC4）、白三烯D4（LTD4）和白三烯E4（LTE4）可增加血管的通透性，促进血浆渗出而导致水肿；白三烯B4（LTB4）是目前所知最强的白细胞趋化因子，会引起炎症部位白细胞的聚集，加重炎症症状。花生四烯酸除了代谢为前列腺素外，在5-LOX催化下生成5-过氧化氢二十碳-四烯酸（5-HPETE），再经一系列的代谢过程生成白三烯。二、非甾体抗炎药的作用靶点TargetofNonsteroidalAntiinflammatoryDrugs在花生四烯酸代谢途径中，与炎症介质生成相关的酶主要是环氧合酶和脂氧合酶。目前已有的解热镇痛药和非甾体抗炎药都是通过分别抑制这两种酶，阻断前列腺素和白三烯的生物合成，从而达到抗炎作用。1．环氧合酶（Cycloxygenase，COX）COX存在于哺乳动物细胞的内质网内，具有很高的活性。1976年首次纯化得到。1989年发现另一种新的COX同工酶（COX-2），它和“经典”的COX-1一样，能将花生四烯酸氧化成PGG2并转化成PGH2，但在其他方面二者有较大的差别。COX-1和COX-2在结构和序列长度上十分相似，COX-1催化位点的关键氨基酸残基在COX-2中也同样存在。从治疗学角度分析，COX-1和COX-2更大的区别是在生理功能上而不是在结构上：COX-1是原生型的酶，在正常的状态下就存在于胃肠道、肾脏等部位，其功能是促进生理性PGs的合成，调节正常组织细胞的生理活动，如对消化道黏膜起保护作用，改变血管张力等。COX-2为同工酶，是诱生型的酶，简称诱导酶。COX-2在正常组织活性极低，当受到炎症等刺激时，才在炎症细胞中高度表达，引起炎症部位的PG增加，导致炎症反应和组织损伤。传统NSAIAs在抗炎的同时会产生对COX-1的抑制，进一步引起胃肠道溃疡。COX-2的选择性抑制有望消除对COX-1的抑制而产生的胃肠道损伤等副作用。COX-2选择性抑制剂是目前非甾体抗炎药物研究的一个重要方向。2.脂氧合酶（Lipoxygenase，LOX）花生四烯酸的另一条代谢途径是经5-脂氧合酶的催化生成白三烯。白三烯类中的LTC4、LTD4、LTE4是过敏性慢反应物质的主要成分，能增加血管通透性，促进血浆渗出。COX和5-LOX催化的代谢产物存在一定平衡制约关系，单纯抑制其中一条代谢途径将引起花生四烯酸进入其他代谢途径，造成炎症进一步发展。设计对环氧合酶和脂氧合酶双重阻断的抑制剂，通过同时阻断炎症介质PG和LT的形成，产生协同抗炎作用，有望提高疗效，避免COX抑制剂引发的副作用。开发具双重阻断作用的抑制剂是目前抗炎药研究的热点方向之一。第二节解热镇痛药AntipyreticAnalgesics解热镇痛药作用于下丘脑的体温调节中枢，可使发热病人的体温降至正常，但对正常人的体温没有影响。该类药物对头痛、牙痛、神经痛和关节痛等常见的慢性钝痛效果较好，而对创伤性剧痛及内脏平滑肌痉挛引起的绞痛无效。这类药物从化学结构上可分为：苯胺类、水杨酸类和吡唑酮类除苯胺类无抗炎作用外，其他两类多数药物还兼有抗炎作用。一、苯胺类（Anilines）乙酰苯胺（Acetanilide）又称退热冰，毒性很大，已被淘汰。在研究乙酰苯胺体内代谢的过程中，发现其能被氧化成对氨基酚，进一步将对氨基酚的羟基醚化，得到非那西汀（Phenacetin），解热镇痛作用增强，曾广泛用于临床，目前已停用。非那西丁的代谢产物对乙酰氨基酚（Paracetamol，扑热息痛），毒性及副作用都较低。临床上广泛用于镇痛和退烧。扑热息痛是目前苯胺类化合物中唯一在临床应用的解热镇痛药。对乙酰氨基酚（Paracetamol）化学名为N-(4-羟基苯基)-乙酰胺，又名扑热息痛。临床用途解热镇痛，尤其适用于对阿司匹林敏感的个体。是多种抗感冒复方制剂的活性成分。HNCH3OHO理化性质（1）具弱酸性（2）在酸及碱性条件下，稳定性较差：在潮湿的条件下易水解成对氨基酚，并进一步发生氧化降解，生成醌亚胺类化合物，最后成黑色。（3）在贮存及制剂过程要特别注意。合成方法对乙酰氨基酚的合成方法很多，关键是对氨基酚中间体的制备。方法之一最早的合成路线：以苯酚为原料，经硝化、还原生成对氨基酚，最后用冰醋酸乙酰化得到。方法之二20世纪90年代，又将此路线进行改造：以苯酚为原料，经乙酰化，Fries重排，肟化后进行Beckmann重排后得到对乙酰氨基酚。对氨基酚是制备过程的中间体，也是贮存过程中的水解产物。由于对氨基酚毒性较大，故药典规定应检查其含量。检查原理：对氨基酚为芳香伯胺，与亚硝基铁氰化钠在碱性条件下生成蓝紫色配位化合物。体内代谢对乙酰氨基酚的体内代谢主要受CYP450酶系催化。主要的代谢途径是酚羟基与葡萄糖醛酸结合和与硫酸结合。还有少量生成对肝细胞有毒害的N-羟基乙酰氨基酚，进一步转化成具毒性的N-乙酰基亚胺醌。正常情况下代谢产物可与内源性的谷胱甘肽结合而解毒，但在大量或过量服用对乙酰氨基酚后，肝脏内的谷胱甘肽被耗竭，N-乙酰亚胺醌会进一步与肝蛋白的亲核基团（如SH）结合引起肝坏死。这是过量服用对乙酰氨基酚会导致肝坏死、低血糖和昏迷的主要原因。解毒剂：各种含巯基的化合物可用于对乙酰氨基酚过量的解毒。二、水杨酸类（Salicylicacids）对水杨酸类药物的应用可追溯到19世纪。水杨酸是人类最早使用的药物之一。1875年首次水杨酸钠作为解热镇痛和抗风湿药物用于临床。由于水杨酸的酸性较强（pKa3.0），将其制成钠盐，对胃肠道也有较大的刺激性，对水杨酸的结构改造一直是人们关注的重点。1859年Gilm首次合成乙酰水杨酸。1899年由Bayer公司开发将其应用到临床，命名为：阿司匹林（Asprin）,至今已有100多年的历史。阿司匹林呈弱酸性（pKa3.5），解热镇痛作用比水杨酸钠强，副作用相对较少。大剂量或长期使用时仍对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血，胃穿孔。为避免酸性的游离羧基产生的副作用，研制了水杨酸及阿司匹林的盐、酰胺或酯的衍生物以克服此缺点。如水杨酰胺(Salicylamide)双水杨酸酯（Salsalate）在水杨酸的5-位引入芳香环，可以增加其抗炎活性，例如二氟尼柳（Diflunisal），抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，体内的维持时间长达8-12h，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎、手术后或癌症引发的疼痛的治疗。为了减少阿司匹林的副作用，采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林和对乙酰氨基酚缩合得到：贝诺酯（Benorilate，扑炎痛，又名苯乐来）口服对胃无刺激，在体内分解又重新生成原来的两个母体药物，共同发挥解热镇痛作用，这种前药又称为协用前药（mutualprodrug）。贝诺酯的副作用较小，适合老人和儿童使用。阿司匹林（Aspirin）化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸；又称乙酰水杨酸。遇湿易水解成水杨酸和乙酸，前者易氧化，在空气中可逐渐变为淡黄、红棕甚至深棕色，是由于分子中的酚羟基易氧化成醌类物质。在碱、光线、高温、微量金属离子存在下均可促进该氧化反应。本品的制备是以水杨酸为原料，在硫酸催化下经醋酐乙酰化而得到。OHOOHH3COCH3OOOHOOOCH3+70~75℃H2SO4阿司匹林的合成过程中可能会产生副产物乙酰水杨酸酐，该副产物的含量超过0.003%（W/W）会引起过敏反应，阿司匹林成品中含量应控制在此限量以下。COOHOCOCH3OOOOCOCH3OCOCH3(CH3CO)2O+2乙酰水杨酸酐用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛和痛经等，是风湿及活动型风湿性关节炎的首选药物。本品还能抑制血小板中血栓素（TXA2）的合成，具有强效的抗血小板聚集作用，因此可用于心血管系统疾病的预防和治疗。本品及其他非甾体抗炎药对结肠癌也有预防作用。阿司匹林的用途本品长期服用会引起胃肠道出血，这主要是由于本品抑制了胃壁前列腺素的合成，致使黏膜易受损伤。本品较常见的过敏性哮喘也与前列腺素的合成受抑制有关，这是因为前列腺素E对支气管平滑肌有很强的松弛作用。阿司匹林的副作用三、吡唑酮类（Pyrazolones）德国化学家Knorr在研究抗疟药奎宁类似物时偶然发现了具有解热镇痛作用的药物安替比林（Antipyrine）在其中引入二甲胺基，得到氨基比林（Aminopyrine）。解热镇痛作用比安替比林优良，但该药可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等，现已淘汰。将氨基比林结构中二甲氨基的一个甲基换成亚甲基磺酸钠，得到水溶性大的安乃近（Analgin），可供注射用。解热镇痛作用强而迅速，仍会引起粒细胞减少，对造血系统毒性较大，目前在美国等国家已完全禁用。为了增加这类药物的解热镇痛作用，降低毒副作用，合成了一系列的5-吡唑酮类化合物，如异丙基安替比林（Isopropylantipyrine），烟酰氨基安替比林（Nicotinoylaminoantipyine）等，它们的解热镇痛作用较好，毒性较小。NNOH3CH3CRNCH3CH2SO3NaHNNCO安替比林氨基比林安乃近异丙基安替比林烟酰氨基安替比林R=－N(CH3)2R=－H－CH(CH3)2R=R=R=第三节非甾体抗炎药（NonsteroidalAntiinflammatoryDrugs）一、非选择性的非甾体抗炎药(Nonse