来那度胺在MM外的应用sent

来那度胺在MM外的应用2013-6-14来那度胺现有的适应证•多发性骨髓瘤：来那度胺在中国及其它主要市场获准与地塞米松联合用于治疗既往接受过至少一次治疗的多发性骨髓瘤患者(中国、美国等71个国家和地区)•骨髓增生异常综合征(MDS)：来那度胺已在美国上市，获准用于治疗具有5q染色体缺失（伴或不伴其他细胞遗传学异常）的低危或中危-1骨髓增生异常综合征并导致输血依赖型贫血的患者，•套细胞淋巴瘤(MCL)：来那度胺已在美国获准单药治疗既往接受过包括硼替佐米在内的2种治疗后复发或进展的套细胞淋巴瘤患者•尚未获批的适应证：弥漫大B细胞淋巴瘤慢性淋巴细胞白血病骨髓纤维化急性髓系白血病2慢性淋巴细胞白血病CLL3疾病知识：CLL概述•慢性淋巴细胞白血病是因成熟样淋巴细胞克隆性蓄积，浸润骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终导致正常造血功能衰竭的恶性血液病。•CLL在欧美国家60-80岁人群的发病率达20/100,000，在我国仅为其十分之一，较少见。老年多见，男性多于女性。•起病缓慢，病程长短不一，平均3-4年。主要死因为骨髓衰竭导致的严重贫血、出血或感染。•诊断（IWCLL标准）外周血中淋巴细胞绝对值≥5*109/l并持续3个月以上，具有CLL免疫表型(CD5+CD19+CD23+CD27+CD20+,只表达κ或γ，CD10-）虽然外周血中淋巴细胞绝对值5*109/l，但有典型骨髓浸润引起的血细胞减少及典型的CLL免疫表型•染色体异常：del17p,del13q,del11q,+12等4疾病知识：CLL分期Rai分期描述危险分层中位OS，年0淋巴细胞增多外周血淋巴细胞15*109/l骨髓中淋巴细胞≥40%低危10I出现淋巴结肿大中危7-9II出现肝脾肿大中危7-9III出现贫血（Hb11g/l或Hct0.33）高危1.5-5IV出现血小板减少（10*109/l）高危1.5-55Binet分期描述中位OS,年AHb≥100g/l，PLT≥10*109/l，3个区域的淋巴组织肿大*10BHb≥100g/l，PLT≥10*109/l，≥3个区域的淋巴组织肿大7CHb100g/l，PLT10*109/l2-5*不论一侧或双侧颈、腋下、腹股沟淋巴结各作为一个区域，肝脾各作为一个区域，共计5个区域疾病知识：CLL的治疗•治疗指证：有无临床症状•常用治疗方案一般情况差的不耐受嘌呤类似物治疗的患者：苯丁酸氮芥，利妥昔单抗，大剂量激素老年患者：苯丁酸氮芥/苯达莫司汀/氟达拉滨±利妥昔单抗，来那度胺，CTX+强的松±利妥昔单抗，利妥昔单抗年轻患者：联合化疗（FCR,FR，R-CHOP，R-HyperCVAD等）•复发/难治性慢淋难治慢淋尚无统一定义复发慢淋的治疗按照复发时间；12个月可按原方案，≤12个月选择其他二线方案对于氟达拉滨难治/复发的患者，尚无有效的治疗方案6CLL-009(Wendtner):试验设计•正在进行中的随机、双盲、多中心、平行组对照II期试验•旨在评价来那度胺3个不同起始剂量在复发/难治性CLL患者中的疗效和安全性7•以5mg/d的水平递增剂量(每28-天疗程)直至最大剂量25mg/day•从来那度胺治疗前3天到至少前3个疗程，予以300mg/d的别嘌呤醇预防肿瘤溶解综合征•治疗持续至疾病进展或无法耐受的毒性WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.复发/难治性CLL（既往治疗≥1次，包括嘌呤类似物和苯达莫司汀）N=10450家中心(美国、欧洲、加拿大)组1(34例):来那度胺5mg/day起始剂量组2(35例):来那度胺10mg/day起始剂量组3(35例):来那度胺15mg/day起始剂量随机分组1:1:1•研究目的:–不同来那度胺起始剂量的疗效与安全性•主要研究终点:–不良事件(AEs)•类型，频率，强度,与来那度胺的关系•次要研究终点:–缓解率–无进展生存期(PFS)–总生存期(OS)8WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.CLL-009(Wendtner):试验目的与研究终点•104例患者入组–绝大多数患者已接受多次既往治疗(平均既往治疗数3)且预后不佳9*Positivitycut-offat20%;p53analysiswillbecompletedattheendofenrollment.Del,deletion;IgVH,immunoglobulinheavy-chainvariable-regiongenes;ZAP-70,70-kDzeta-associatedprotein.WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.基线特征,n(%)(N=104)种族白种人94(90.4)非裔美籍8(7.7)基线血β2-微球蛋白4.0mg/dL63(60.6)细胞遗传学异常Del(11q)26(25.0)Del(17p)22(21.2)Del(13q)52(50.0)IgVH突变阴性20(19.2)ZAP-70表达*43(41.3)入组前血细胞减少病史24(23.1)基线特征(N=104)中位年龄,岁(范围)64.5(32–81)男性,n(%)72(69.2)RAI分期,n(%)低危8(7.7)中危13(12.5)高危17(16.3)Binet分期n(%)A10(9.6)B29(27.9)C25(24.0)CLL-009(Wendtner):试验结果•24.3%的患者剂量升至25mg最高剂量–56.3%的患者发生≥1次的剂量下调•治疗中止的主要原因：AEs(n=35)和PD(n=24)10WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.治疗暴露所有患者5mg剂量组10mg剂量组15mg剂量组平均剂量,mg/day11.68.811.714.3治疗持续时间,周32.830.235.832.6治疗中止,n(%)79(76.0)24(70.6)25(71.4)30(85.7)CLL-009(Wendtner):试验结果•最常见的≥3级的血液学AEs–中性粒细胞减少(67.0%)•在5,10,15mg/day剂量组中分别有64.7%,76.5%,60.0%的患者–血小板减少(37.9%)•在5,10,15mg/day剂量组中分别有26.5%,47.1%,40.0%的患者•在5,10,15mg/day剂量组中分别有2.9%,0%,8.6%的患者发生肿瘤溶解综合征•最常见的≥3级的非血液学AEs–肺炎(13.6%)–燃瘤反应(13.6%)•在5,10,15mg/day剂量组中分别有11.8%11.8%,17.1%的患者–疲乏(11.7%)•9例5级AE：4例怀疑与来那度胺相关(肺炎,中性粒细胞减少性感染,心源性休克,不明原因)11TFR,tumorflarereaction.WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.CLL-009(Wendtner):试验结果•在完成3个疗程治疗后进行每月一次的疗效评估疗效评估*所有患者(n=102)**5mg剂量组(n=34)10mg剂量组(n=33)15mg剂量组(n=35)总缓解率(ORR)n(%)39(38.2)13(38.2)13(39.4)13(37.1)CR,n(%)3(2.9)2(5.9)1(3.0)0PR,n(%)36(35.3)11(32.3)12(36.4)13(37.1)SD,n(%)31(30.4)10(29.4)11(33.3)10(28.6)PD,n(%)18(17.6)6(17.6)7(21.2)5(14.3)12WendtnerC,HallekM,FraserG,etal.UpdatedInterimResultsoftheSafetyandEfficacyofDifferent来那度胺StartingDoseRegimensinPatientswithRelapsedorRefractory(rel/ref)ChronicLymphocyticLeukemia(CLL)(CC-5013-CLL-009Study).Posterpresentedat:AnnualMeetingandExpositionoftheAmericanSocietyofHematology2012;December8-11;Atlanta,GA.*Bestresponsesasassessedbyinvestigator**2ptsnotevaluable:1withdrewpriortofirstdoseand1notyetreachedprotocolevaluationtime-poi