获益与安全如何兼顾？―他汀安全性最新解析

获益与安全如何兼顾？—他汀安全性最新解析讲者：单位：他汀类药物的偶然发现：开启了药物抗动脉粥样硬化的序曲1976年，日本生化学家AkiraEndo试图寻找一种新的抗生素。在研究真菌代谢与胆固醇合成关系的过程中，首次从桔青霉菌(PenicilliumCitrinum)提取液中获得美伐他汀(Mevastatin)，开启了他汀时代的序曲20世纪80年代：动物实验和人体试验均证实，他汀类药物确实可以抑制胆固醇合成防治心血管疾病，他汀疗效超越所有其他药物在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要血管事件，如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。－－美国介入心血管病专家EricTopolNEnglJMed.2004;350(15)他汀获益同时应兼顾安全性•FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性警告•西立伐他汀撤市•瑞舒伐他汀40mg禁用于亚裔人群CRESTORSmPCMay2013availableat=11976#RaceIncreasedsystemicexposurehasbeenseeninAsiansubjects.Therecommendedstartdoseis5mgforpatientsofAsianancestry.The40mgdoseiscontraindicatedinthesepatients.….瑞舒伐他汀在亚裔人群中推荐起始剂量为5mg，40mg禁用于亚裔人群….2013ElectronicMedicineCompendium(UK)英国电子药品摘要2他汀治疗的安全性问题有哪些？他汀相关安全性问题肝脏安全性肌肉安全性肾脏安全性新发糖尿病癌症肝脏安全性他汀类肝脏不良事件：主要表现为肝酶升高肝酶升高水平发生率1-3xULN20%(临床试验结果)3xULN1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT5xULN（PPP）0.5%ALT9xULN（PPP）0.2%AmJCardiol2006;97[suppl]:77C–81C他汀治疗引起的肝衰竭病例罕见（发生风险：1例/每百万患者年,与普通人群相似）荟萃分析：常规剂量他汀治疗的肝酶升高发生率很低，且与安慰剂相似Pharmacotherapy2004;24(5):584–591入选13项随机、安慰剂对照试验，共49,275例他汀治疗患者肝功能检查异常的患者百分比P=0.07肝功能检查异常包括：•≥2次的AST或ALT3XULN•≥2次的ALT3XULN•1次AST和ALT3XULN•1次AST或ALT3XULN•1次ALT3XULN•任意转氨酶异常3XULNFDA:最新修改调脂药说明书(2012,2,28)包括全部上市调脂药:Productsinclude:Lipitor(atorvastatin),Lescol(fluvastatin),Mevacor(lovastatin),Altoprev(lovastatinextended-release),Livalo(pitavastatin),Pravachol(pravastatin),Crestor(rosuvastatin),andZocor(simvastatin).Combinationproductsinclude:Advicor(lovastatin/niacinextended-release),Simcor(simvastatin/niacinextended-release),andVytorin(simvastatin/ezetimibe).1,取消定期检查肝功规定,改为开始用药前和有肝功不良症状时;2,强调用药期间关注可能发生记忆力下降/健忘/思维混乱/智力障碍等,应咨询医师;3,关注可能升高血糖水平而误诊为2型糖尿病(RR1.09~1.13);4,禁止与CYP3A4抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、大环内酯类抗菌剂、抗真菌药等与洛伐他汀并用。否则发生横纹肌溶解的风险增加20倍;他汀的肝脏安全性临床无需过多顾虑!他汀引起肝酶升高的特点----孤立的一过性的升高，长期预后良好他汀相关肝酶异常减量/停药,肝酶多能恢复正常即使不调整剂量，70%可自行下降(一过性肝酶异常)继续使用他汀,至今尚无引起肝衰竭的报道无证据表明他汀与肝损伤及肝衰竭有关中华心血管病杂志2007年6月35卷第6期常见于开始服用或增加剂量后12周以内他汀肝脏安全性：总结总的来说：•服用他汀药物获益远大于风险，肝酶升高不应该成为强化他汀治疗的障碍。国内外指南均不建议频繁检查肝酶。2007《中国成人血脂异常防治指南》的肝脏安全性管理推荐：–在启用他汀类药物时，要检测肝转氨酶（AST、ALT）–轻度转氨酶升高（3XULN）不看做是他汀治疗的禁忌症–他汀治疗中发现转氨酶升高超过3XULN，减少他汀类药物剂量常可使升高的转氨酶回落；当再次增加剂量或选用另一种他汀类药物后，转氨酶常不一定再次升高1Circulation2002;106;1024-1028;2中国成人血脂异常防治指南3立普妥说明书肌肉安全性他汀引起骨骼肌损害的分类他汀造成骨骼肌损害分类肌痛肌肉疼痛或无力，伴或不伴肌酶升高。肌酶升高大于10倍正常上限，伴随肌肉症状。肌病肌酶升高，往往大于10倍上限，伴随肌酐升高。横纹肌溶解AmJCardiol.2006Apr17;97(8A):52C-60C.•2011年12月,京都大学SakaedaT教授等发布了一项数据挖掘分析研究报告，对2004-2009年间的FDA不良反应事件报告系统数据库（AERS）进行分析，评估了4种常用他汀的肌肉和肾脏安全性，并尝试确定相关性的级别;•其评价指标包括比例报告比（PRR）、报告比值比（ROR）、信息成分（IC）和经验贝叶斯几何平均值（EBGM），可较敏感地挖掘和识别出庞大的药品ADR自发报告原始数据库中,报告频率较高的不良事件或安全信号;SakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124Proportionalreportingratio(PRR)Reportingoddsratio(ROR)Informationcomponent(IC)EmpiricalBayesgeometricmean(EBGM)2011FDA不良事件报告系统数据客观看待他汀间肌肉安全性差异2011FDA不良事件报告数据分析发现他汀肌肉安全性存在差异PRRSakaedaT,etal.PLoSONE2011;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124•瑞舒伐他汀与肌痛强相关•辛伐他汀和瑞舒伐他汀与横纹肌溶解和肌酶水平升高强相关•阿托伐他汀和普伐他汀的肌肉不良事件风险相对较低阿托伐他汀80mg肌肉安全性与10mg相当入选49项阿托伐他汀研究，共14,236名患者的安全性数据。比较阿托伐他汀10mg和80mg在治疗相关不良反应、肌肉、肝脏、肾脏方面的安全性AmJCardiol2006;97:61–672.91.42.71.50246810所有原因肌痛治疗相关肌痛阿托伐他汀10mg阿托伐他汀80mg肌痛发生率（%）(n=7258)(n=4798)他汀治疗对肌肉安全性的总结1他汀引起的肌病，目前较为公认的治疗是降低他汀剂量、大小剂量交替、改用半衰期较长的他汀一周两次给药;2对于极少见的横纹肌溶解，则需要住院治疗，给予静脉内水化，碱化尿液，防止肌红蛋白沉积于肾小管;3关于CoQ10和维生素D的治疗，目前处于尝试阶段，证据还不充分;肾脏安全性•经肾脏代谢或排泄;•药物本身对肾脏有毒性作用;•肾功能减退对药物敏感性增加。药物引起肾毒性的条件超过90%的肾动脉狭窄由动脉粥样硬化引起EuropeanHeartJournal(2011)32,598–61090%……大多数专家推荐他汀治疗，队列研究：肾动脉狭窄患者，长期他汀治疗，降低心肾事件风险，保护肾脏EuropeanHeartJournal(2011)32,598–610该项是对4040例大于65岁的肾血管疾病患者进行的人群队列研究，中位随访年数为3.3年，其中42％（n=1682）的患者接受了他汀治疗对于慢性肾病患者长期用药风险增加，长期接受他汀治疗的风险获益如何？基线存在蛋白尿者，他汀治疗初始6个月显著降低蛋白尿水平DouglasK,etal.AnnInternMed.2006Jul18;145(2):117-24.基线蛋白尿30mg/d2%P=0.27基线蛋白尿30-299mg/d48%P=0.6447%P=0.02CARE亚组：普伐他汀对中重度肾病患者，减慢肾功能不全的进展更明显TonelliM，etal.Circulation.2004Sep21;110(12):1557-63.post-hoc分析肯定了普伐他汀作用于中重度肾脏疾病的患者，能够减慢肾功能不全的进展，尿蛋白阳性的患者更为明显。PREVENDIT研究：普伐他汀用于蛋白尿患者未能降低蛋白尿水平PREVENDIT研究是一项单中心、随机、双盲、对照实验，入组了864例微蛋白尿患者。随访4年后发现，普伐他汀治疗和尿蛋白下降没有明确关系。AmJCardiol.2000Sep15;86(6):635-8.PLANET：头对头评估阿托伐他汀和瑞舒伐他汀对蛋白尿和肾功能的影响PLANETIandII:Atorvastatinbeatsrosuvastatinforprotectingkidneysindiabeticandnondiabeticpatients对蛋白尿的影响：阿托伐他汀显著减少蛋白尿对肾功能的影响（eGFR）：阿托伐他汀优于瑞舒伐他汀PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DM阿托伐他汀40/80mg瑞舒伐他汀10mg瑞舒伐他汀20/40mg12.6%5%5%24.6%10%10%P=0.033P=NSP=NSP=0.003eGFR改变(mL/min)-8-6-4-20PLANETI：进展性肾病+DMPLANETII：进展性肾病无DMP=0.01P=0.0002-3.7-7.291-2P=NSP0.032.713.301.74P=NSP=NSHeartwireJULY5,2010DanielMKellerDickdeZeeuw进一步指出……他汀对肾脏的影响不是“类效应”，研究结果表明，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀确实对保护肾脏及肾功能方面有不同的影响…………基于目前的研究结果，PLANET研究者Dr.deZeeuw建议“如果你考虑给这类患者使用他汀，你就不应给予瑞舒伐他汀治疗”结果提示：他汀的肾脏保护存在“异质性”综上所述，结果相互矛盾的临床实验，他汀治疗肾病患者需注意以下3点123他汀治疗降低心血管事件风险的获益是明确的；他汀治疗改善肾脏功能或减少尿蛋白的效果是不确定的；没有证据表明基础肾脏病会增加他汀治疗引起肾脏不良反应的风险。肾功能不全和（或）蛋白尿的患者他汀用于肾功能不全患者剂量说明各他汀产品说明书中对肾功能不全患者的使用说明阿托伐他汀肾功能不全患者无需调整剂量辛伐他汀2•轻、中度肾功能不全患者不需调整剂量•严重肾功能不全患者（肌酐清除率30ml/min）应慎用本品，此类患者的起始剂量应为5mg，并密切监测瑞舒伐他汀3•轻、中度肾功能损害的患者不需调整剂量•重度肾功能损害（肌酐清除率30ml/min）的患者禁用本品所有剂量癌症荟萃分析：他汀治疗不增加癌症发生率和死亡率癌症发生率癌症死亡率JAMA.2006Jan4;295(1):74-80.荟萃20项他汀研究他汀治疗乳腺癌与结直肠