个体化给药方案设计

个体化给药方案设计Designofindividualizeddrugdosageregimes概述稳态一点法设计给药方案半衰期与给药方案设计平均稳态血药浓度与给药方案设计稳态血药浓度与给药方案设计非线性药物动力学给药方案设计肾功能减退患者给药方案设计药代动力学与药效学结合制定给药方案特殊人群1.什么是个体化给药方案给药方案个体化犹如“量体裁衣”，是针对个体病人，通过治疗药物监测，利用临床药物动力学的原理和方法，结合临床实践，制定个体患者的最适给药途径、最佳给药剂型、给药剂量和给药周期，使给药后药物浓度能够维持在“治疗窗口”之内，获得最佳疗效，减少或避免不良反应的产生，提高临床药物使用的安全性和有效性。一概述目前创新药物上市速度加快、层出不尽，药物剂型更是日新月异。据统计，目前国际上现有原料药品约4500余种，并且每年平均增加20-30种。药物品种日益增加，但临床药物治疗水平在某些方面并没有随着药品品种的增加而有较大提高，由于滥用或不合理用药，医药开支日益增大，临床不断出现严重的医疗事故或引起药源性疾病。2.实现个体化给药的必要性药物治疗的推荐剂量多系群体平均剂量，事实上，只有少数安全、低毒的药物按照既定的平均剂量给药，能使用药者获得满意的疗效。有些药物给予相同剂量后，往往只有部分患者疗效满意；另外一些患者或因剂量不足疗效不佳，或因药量过大而出现不良反应，甚至引起中毒。药效和药代个体差异种族差异生理因素(年龄、性别、妊娠、哺乳等)遗传因素(基因变异导致药动学和药效学遗传多态性)病理因素(各种疾病)环境因素(药物、外源性物质、吸烟、营养、乙醇和气候等)明确诊断选择药物与给药途径确定给药方案包括剂量、给药间隔和疗程实施给药方案观察临床效果血药浓度监测（TDM)处理数据、求出动力学参数。必要时，根据新的参数重新确定给药方案3.个体化给药方案制定步骤4.实现个体化给药的方法①血药浓度监测（Therapeaticdrugmonitoring,TDM)适用于血药浓度与药效相关的药物治疗药物监测的指征在临床上并非所有药物都需进行治疗药物监测。对于毒性小且有效治疗浓度范围大的药物，无需进行血药浓度测定。当药物本身具有快速而简便的效应指标时就可不必进行血药浓度测定。例如，抗高血压药，血压值是快速而简便的药效指标，测定血压下降的程度，就可知道药物作用强弱并能对剂量进行调整。同样，利尿药（以体重为药效指标）、口服抗凝血药（以凝血酶原时间为药效指标）或降血糖药（以血糖为药效指标）等都不需要进行治疗药物监测。下列情况可进行治疗药物监测治疗指数低的药物具有非线性动力学特征的药物治疗作用与毒性反应难以区分肝肾心功能不全合并用药长时间用药应用药物动力学设计给药方案必须与临床治疗效果评价相结合。②药物基因组学(Pharmacogenomics)二稳态一点法设计给药方案C’D’=D×——C式中D表示原来剂量，D’表示调整后剂量，C表示测得的血药浓度，C’表示目标浓度。例：某哮喘病人口服茶碱，每8小时一次，每次100mg，两天后在服药前采血(谷浓度)，测得血药浓度4.0g/ml，求该病人的调整剂量？解：茶碱的t1/2为7.7小时，两天后已达稳态。茶碱的有效浓度最低值一般为7g/ml，因此设C’=8g/ml，原剂量D＝100×3，测得血药浓度C＝4.0g/ml。代入上式得：8D’=100×3×——=600mg4.0若按每日3次给药，则每次剂量为200mg。即每次剂量由原100mg，调整为每次剂量200mg。C’D’=D×——C稳态一点法简便易行，抽血次数少，易为病人所接受。但使用上式有一定限定条件，如血药浓度与剂量呈线性关系、药物清除率不随剂量改变而改变等。但它无法提供精确的药代动力学参数，无法知道病人的血药浓度随时间而改变的量变规律，因此比较粗糙。三半衰期与给药方案设计常用药物按t1/2的长短可分为四大类①超速处置类药物，该类药物的t1/2＜lh，如青霉素G，阿莫西林，胰岛素等。②快速处置类药物，该类药物的t1/2在l-4h之间，如卡那霉素，庆大霉素，链霉素等。③中速处置类药物，该类药物t1/2在4-8h之间，如磺胺二甲嘧啶，美沙酮，多粘菌素B等。④慢或极慢处置类药物，该类药物t1/2＞8h，如地高辛，洋地黄毒苷等。1．对于中速处置类药物(t1/2=4-8h)为迅速达到有效治疗浓度，临床多采用按t1/2给药(τ=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案(如某些抗生素及磺胺类药物)。X0*=2X0单室模型特征药物负荷剂量求算2．t1/2很短的药物对于t1/2很短的药物，根据药物治疗窗的大小，有两种给药方案可供选择。①若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔的给药方案，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平，如青霉素G钠临床给药方案；②若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案，k0=CsskV。3．t1/2较长的药物对于t1/2较长的药物，若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动，临床多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性。根据药物的t1/2设计给药方案比较简单、方便，但必须根据药物的t1/2长短、t1/2的变动来调整临床给药方案。对于非线性药物动力学特性的药物，如苯妥英钠、地高辛等，t1/2随给药剂量增加而延长，血药浓度与给药剂量不呈正比关系，为保证其临床用药的安全性和有效性，必须进行药物监测。影响药物体内半衰期的因素（l）剂量效应（2）尿液pH的影响（3）个体差异（4）年龄的影响（5）药物相互作用的影响（6）生理及疾病因素的影响四平均稳态血药浓度与给药方案设计单室模型药物双室模型药物根据平均稳态血药浓度设计临床给药方案，主要是指调整给药剂量或给药周期。单室模型药物双室模型药物五稳态血药浓度与给药方案设计1.药物治疗指数药物治疗指数是指无不良反应的最大血药浓度与产生治疗效应的最小血药浓度的比值。多次给药应有一个最佳给药周期，以使稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度的比值小于治疗指数，确保临床用药的安全性与有效性。单室模型多次静脉给药如果药物治疗指数为2，则其给药周期，不能大于一个t1/2，否则安全性差。2.多次静脉注射给药方案设计t=0t=τCssmax=14.99(µg/ml)2．静脉滴注与静脉注射同时给药方案t1/2为1.9h的药物，静脉滴注给药要达到稳态血药浓度的95％，需长达8h；为克服这一缺点，尽快达到有效治疗目的，临床给药方案设计时，采用静脉注射一定底药量，使其立即达到有效治疗血药浓度，同时静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。例3已知某药物t1/2为50h，V为60L，治疗所需血药浓度为0.9-2.8μg/ml，临床用药时，给患者静脉注射20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，试问滴注后4小时能否达到治疗所需浓度？3.先静脉注射后静脉滴注给药方案如果药物t1/2较长，按t1/2给药，则血药浓度波动性较大；临床用药时，可先静脉注射一定底药量，使之立即产生治疗作用，等一段时间后，再静脉滴注给药以维持有效血药浓度水平。例4已知某药物t1/2为55h，V为60L，有效治疗血药浓度为0.5mg/L-2.5mg/L，住院病人治疗时，首先静脉注射给药10mg，0.5h后，以10mg/h速度静脉滴注给药，试计算静脉滴注3h，血药浓度是否在治疗所需范围之内？4.间歇静脉滴注给药方案在开始静脉滴注给药时，血药浓度逐渐升高，达到治疗要求水平，停止滴注，间隔一定时间，再开始滴注给药，根据临床治疗需要确定给药间歇和滴注速度。例5已知某药物t1/2为2.15h，V为17.6L，临床治疗时给患者在0.5h内快速滴注80mg药物，欲维持有效治疗浓度在1.4µg/ml-8.0µg/ml范围内，试求最佳给药间隔与静脉滴注速度k0。六非线性药物动力学给药方案设计非线性动力学药物，其动力学参数Km和Vm存在较大个体差异。在实际工作中，为保证临床用药的安全性和有效性，给药方案设计关键在于确定每个患者的Km和Vm。Km和Vm的直接求算法例6一位体重80kg的男性癫痫患者，每日给予300mg治疗，稳态血药浓度8.0mg/L，癫痫症状不能控制，当剂量增大至每日350mg，稳态血药浓度20mg/L，此时出现中枢神经系统副作用。欲达到稳态血药浓度15mg/L，应如何调整剂量？Km=2.5mg/LVm=394mg/dR=337.5mg/d七肾功能减退患者给药方案设计1.根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案总清除率非肾清除率肾清除率肌酐清除率肾功能减退患者肌酐清除率（Clcr）反映肾功能成年男性Clcr肾功能正常100～120ml/min肾功能轻度减退50～80ml/min肾功能中度减退10～50ml/min严重减退10ml/min给药周期不变给药剂量不变2.Wagner法1975年Wagner通过大量统计学研究，建立了肌酐清除率与肾功能减退患者药物消除速度常数之间的线性关系。该方法的优点是能够从患者的肌酐清除率直接计算药物消除速度常数，使用方便，准确。k(r)=a+bClr式中k(r)为患者的药物消除速度常数，a为该药物非肾消除速度常数，b为比例常数，Clr为患者的肌酐清除率。例7庆大霉素常用剂量为80mg，给药间隔为8h，若测得患者Clr为40ml/min时，如何调整该患者的给药剂量？X0(r)=80×13.2/30=35.2(mg)k(r)=a+bClr查表得庆大霉素a=2，b=0.28，k=30h-1k病=2+0.28×40=13.2h-1八药代动力学与药效学结合（PK/PD)制定给药方案抗生素药动学/药效学相关性模式图血药浓度001224110CmaxCmax/MICAUC/MICMICT＞MICPAE时间（h）根据抗生素药动学/药效学特征，可将抗生素分为浓度依赖性抗生素和时间依赖性抗生素。浓度依赖性抗生素氨基糖苷类、氟喹诺酮类、甲硝唑、两性霉素B等。Cmax/MIC与临床疗效呈正相关。在日剂量不变的情况下，单次给药可以获得比多次给药更高的Cmax，使Cmax/MIC比值增大，从而明显提高抗菌活性和临床疗效。但应注意Cmax不得超过最低毒性剂量。时间依赖性抗生素β-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑。当血药浓度为4×MIC时，杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加。临床疗效取决于血中抗生素浓度大于MIC的持续时间。-内酰胺类抗生素临床上宜采用持续静脉滴注或1日多次给药方案，以达到最佳疗效。不是所有-内酰胺类抗生素都需要通过增加给药次数来提高临床疗效半衰期较长的-内酰胺类抗生素，增加给药次数并不增加疗效，如头孢曲松半衰期为8.5h，12-24h给药1次就能持续维持血浆药物浓度而不降低疗效。碳青霉烯类抗生素中的亚胺培南、美洛培南等对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌活性，又显示较长的PAE，因此临床应用该类药物时可适当延长药物给药间隔时间采取每日1-2次的给药方案。老年人用药老年人的生理、生化特点老年人的药动学特点老年人的药效学特点老年人的用药原则一为何要重视老年人用药1社会人口老年化加剧2老年人用药机会多上海市药品不良反应监测中心正在进行的一项“上海市中老年人群药物流行病学研究”显示，上海市54％的中老年人（50岁以上）患有各种慢性疾病，每个月有58％的中老年人会看病，每年有91％的中老年人会服用药物，每个月会有78％的中老年人会服用药物。3药物不良反应随年龄而增加另据报道，在住院患者中，年龄高于80岁的老年人不良反应发生率为25％，4l-50岁为11.8％，10-30岁仅3％。可见“药害”已成为危害老年人健康生活的一大问题，重视老年人群的安全用药是非常有必要的。二老年人的生理、生化特点神经系统：脑萎缩；脑循环血管阻力增加，大脑血流量下降；神经传导速度减慢，调节能力下降。内分泌系统：内分泌腺体重量减轻，激素分泌减少，激素受体减少。心血管系统：脂肪与结缔组织增加，心搏出量与心输出量降低。消化系统：胃黏膜萎缩，胃肠