第七章 微生物药物精选

1第七章微生物与生物制药220世纪40年代,世界第一个有效的抗菌物质青霉素被发现。英国细菌学家弗莱明发现了点青霉能产生一种活性抗菌成分，命名为青霉素；10年后，牛津大学病理学教授Florey和他的助手Chain首次制得青霉素结晶应用于临床试验；1942年工业化生产青霉素并大规模用于临床试验；1943年又发现产黄青霉素经选育后表现出更高的青霉素产生能力；同年,确定青霉素的分子结构;3基本概念•生物制药生物药物是指运用微生物学、生物学、医学、生物化学等的研究成果，从生物体、生物组织、细胞、体液等，综合利用微生物学、化学、生物化学、生物技术、药学等科学的原理和方法制造的一类用于预防、治疗和诊断的制品.•微生物微生物是包括细菌、病毒、真菌以及一些小型的原生动物等在内的一大类生物群体，它个体微小，却与人类生活密切相关。微生物在自然界中可谓“无处不在，无处不有”，涵盖了有益有害的众多种类，广泛涉及健康、医药、工农业、环保等诸多领域。4第一节抗微生物药物概述：微生物引起的疾病在动物疾病中占有比较高的比例，并且给养殖业造成了较大的危害。有的微生物还会引起人和动物共同患病（人畜共患病）。像近几年连续发生的非典、禽流感猪链球菌感染等，都是由于微生物的感染而发病的。5抗微生物药物的作用：微生物是传染性疾病的病原，要控制并消灭传染病，就要消灭致病微生物。抗微生物药定义：用来杀灭或阻抑微生物生长繁殖的药物，就是抗微生物药物。6抗微生物药物包括：1、防腐消毒药2、抗生素3、合成抗菌药4、抗病毒药7一抗生素一、概述（一）抗生素概念1、抗生素——是某些微生物在其代谢过程中所产生的，能抑制或杀灭其他病原微生物的化学物质。8（一）抗生素概念2、抗生素的来源：抗生素原称抗菌素，是细菌、真菌、放线菌等微生物的代谢产物。主要从微生物的培养液中提取，能杀死或抑制其他病原微生物。9（一）抗生素概念3、抗生素的作用：因开始对抗生素的认识认为它只抑制或杀灭细菌，所以原来称抗菌素。现在研究发现，有的抗生素不仅可以抵抗细菌，而且具有抗病毒、抗肿瘤、抗寄生虫的作用。10（一）抗生素概念4、抗生素的人工合成：抗生素除从微生物的培养液中提取之外，随着化学合成的发展，现已有不少品种能够人工合成和半合成。头孢菌素类是在天然提取物的基础上加入不同的活性基团得到的。11(二)抗菌谱及抗菌活性1.抗菌谱是指药物抑制或杀灭病原微生物的范围。抗菌谱是兽医临床选药的基础。根据引起发病的病原微生物的种类的不同，及敏感药物的不同,可选用不同抗菌作用的抗菌药物。12(二)抗菌谱及抗菌活性抗菌药的抗菌谱分类：窄谱抗菌药广谱抗菌药13(二)抗菌谱及抗菌活性（1）窄谱抗菌药：凡仅作用于单一菌种或某属细菌的药物称窄谱抗菌药。例如：青霉素主要对革兰氏阳性细菌有作用;链霉素主要作用于革兰氏阴性细菌。14(二)抗菌谱及抗菌活性（2）广谱抗菌药：凡能杀灭或抑制多种不同种类的细菌，抗菌谱的范围广泛，称广谱抗菌药。四环素类、氯霉素类、庆大霉素、广谱青霉素类、第三代头抱菌素、氟喹诺酮类等。半合成的抗生素和人工合成的抗菌药多具有广谱抗菌作用。15(二)抗菌谱及抗菌活性2、抗菌活性（1）抗菌活性就是指抗菌药抑制或杀灭病原微生物的能力。可用体外抑菌试验和体内试验治疗方法测定。（2）最小抑菌浓度能够抑制培养基内细菌生长的最低浓度称为最小抑菌浓度(MIC)。体外抑菌试验对临床用药具有重要参考意义。16(二)抗菌谱及抗菌活性（3）最小杀菌浓度能够杀灭培养基内细菌生长的最低浓度称为最小杀菌浓度（MBC）（使活菌总数减少99或99.5以上）。抗菌药的抑菌作用和杀菌作用是相对的，有些抗菌药在低浓度时呈抑菌作用，而高浓度呈杀菌作用。17(二)抗菌谱及抗菌活性（4）抑菌药临床上所指的抑菌药是指仅能抑制病原菌的生长繁殖，而无杀灭作用的药物。如：磺胺类、四环素类、氯霉素等。（5）杀菌药是指具有杀灭病原菌作用的药物。如：青霉素类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类等。18(三)分类1、按抗菌谱和应用分类:（1）主要作用于革兰氏阳性菌的抗生素青霉素类、头抱菌素类、大环内酯类、林可胺类、新生霉素、杆菌肽等。（2）主要作用于革兰氏阴性菌的抗生素氨基糖苷类、多黏菌素类等。（3）广谱抗生素即对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌等均有作用的抗生素，包括四环素类及氯霉素类等。19(三)分类（4）抗真菌抗生素灰黄霉素、制霉菌素及两性霉素B等。（5）抗寄生虫的抗生素莫能菌素、盐霉素、马杜霉素、拉沙里菌素、伊维菌素、潮霉素B、越霉素A等。（6）抗肿瘤的抗生素丝裂霉素C、正定霉素、博来霉素、光辉霉素等。（7）促生长抗生素黄霉素、维吉尼霉素等。20(三)分类2、根据化学结构分类:（1）β-内酰胺类青霉素类（青霉素、氨苄西林、阿莫西林、苯唑西林等）、头孢菌素类等（头孢唑啉、头孢氨苄、头孢西丁、头孢噻呋等）。近年来发展了非典型——β-内酰胺类——如：碳青霉烯类(亚胺培南)、单环β-内酰胺类(氨曲南)、β-内酰胺酶抑制剂(克拉维酸和舒巴坦)及氧头孢烯类(拉氧头孢)等。21(三)分类（2）氨基糖苷类链霉素、卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、新霉素、大观霉素、安普霉素、潮霉素、越霉素A等。（3）四环素类土霉素、四环素、金霉素、多西环素、美他环素、米诺环素等。（4）氯霉素类氯霉素、甲砜霉素、氟苯尼考。22(三)分类（5）大环内脂类红霉素、泰乐菌素、替米考星、吉他霉素、螺旋霉素、竹桃霉素等。（6）林可胺类林可霉素、克林霉素。（7）多肽类杆菌肽、多黏菌素B、黏菌素、维吉尼霉素、硫肽菌素等。23(三)分类（8）多烯类制霉菌素、两性霉素B等。（9）含磷多糖类黄霉素、大碳霉素、喹北霉素等，主要用作饲料添加剂。（10）抗寄生虫药大环内脂类的阿维菌素类抗生素和聚醚类(离子载体类)抗生素，如莫能菌素等，均属抗寄生虫药24(四)作用机理主要是影响病原微生物的结构和干扰其代谢过程。主要包括：1、抑制细菌细胞壁的合成2、增加细菌胞浆膜的通透性3、抑制细菌蛋白质的合成4、抑制细菌核酸的合成25(四)作用机理1、抑制细菌细胞壁的合成（1）细胞壁的组成及功能：大多数细菌细胞(如革兰氏阳性菌)的胞浆膜(细胞膜，如同鸡蛋壳内的膜)外有一坚韧的细胞壁（如同鸡蛋壳），主要由黏肽组成，具有维持细胞形状及保持菌体内渗透压的功能。26(四)作用机理（2）作用机制：一些抗革兰氏阳性菌的抗生素，如青霉素类、头抱菌素类、万古霉素、杆菌肽和环丝氨酸等能分别抑制粘肽合成过程中的不同环节。这些抗生素的作用均可使细菌细胞壁缺损，菌体内的高渗透压使细胞外面的水分不断地渗入菌体内，引起菌体膨胀变形，加上激活自溶酶，使细菌裂解而死亡。27(四)作用机理（3）应用范围：①抑制细菌细胞壁合成的抗生素对革兰氏阳性菌的作用强(因革兰氏阳性菌的细胞壁主要成分为黏肽（又称肽聚糖或糖肽），占胞壁重量的65%一95%;菌体胞浆内的渗透压高，约20～30个大气压)。②对革兰氏阴性菌的作用弱(因革兰氏阴性菌细胞壁的主要成分是磷脂，黏肽仅1～10%；菌体胞浆内的渗透压低，约5～10个大气压)。③主要影响正在繁殖的细菌细胞，这类抗生素称为繁殖期杀菌剂。28(四)作用机理2、增加细菌胞浆膜的通透性：（1）胞浆膜的组成与功能：位于细胞壁内侧的胞浆膜主要是由类脂质与蛋白质分子构成的半透膜，它的功能在于维持渗透屏障、运输营养物质和排泄菌体内的废物，并参与细胞壁的合成等。29(四)作用机理（2）作用机制当胞浆膜损伤时，通透性将增加，导致菌体内胞浆中的重要营养物质(如核酸、氨基酸、酶、磷酸、电解质等)外漏而死亡，产生杀菌作用。30(四)作用机理（3）应用：属于这种作用方式而呈现抗菌作用的抗生素有多肽类(如多黏菌素B和硫黏菌素)及多烯类(如两性霉素B、制霉菌素等)。①多黏菌素类——化学结构中含有带正电的游离氨基，与革兰氏阴性菌胞浆上磷脂带负电的磷酸根结合，使胞浆膜受损。②两性霉素B及制霉菌素等——可与真菌细胞膜上的类固醇结合，使细胞膜受损；而细菌细胞膜不含类固醇，故对细菌无效。动物细胞的胞浆膜上含有少量类固醇，长期或大剂量使用两性霉素B可出现溶血性贫血。31(四)作用机理3、抑制细菌蛋白质的合成（1）细菌蛋白质合成：细菌蛋白质合成场所在胞浆的核糖体上。蛋白质的合成过程分三个阶段，即起始阶段、延长阶段和终止阶段。32(四)作用机理（2）作用机制：许多抗生素均可影响细菌蛋白质的合成，但作用部位及作用阶段不完全相同。与核蛋白体的不同部位结合，阻断蛋白质的合成，从而产生抑菌或杀菌作用。有的抗生素对细菌蛋白质合成的三个阶段都有作用，如氨基糖苷类；有的仅作用于延长阶段，如林可胺类。33(四)作用机理（3）对动物细胞蛋白质的影响细菌细胞与哺乳动物细胞合成蛋白质的过程基本相同。两者最大的区别在于核糖体的结构及蛋白质、DNA的组成不同。所以，抗生素对动物细胞的蛋白质合成影响较小。这就是为什么抗生素对动物机体毒性小的主要原因。34(四)作用机理4、抑制细菌核酸的合成（1）核酸的功能：核酸包括脱氧核糖核酸(DNA)和核糖核酸(RNA)，核酸具有调控蛋白质合成的功能。35(四)作用机理（2）作用机制：①新生霉素——主要影响DNA聚合酶的作用，从而影响DNA合成;(主要作用于革兰氏阳性菌)；②灰黄霉素——阻止鸟嘌呤进入DNA分子中而阻碍DNA的合成;③利福平——与DNA依赖的RNA聚合酶(转录酶)的亚单位结合，从而抑制mRNA的转录。(广谱抗生素，尤其对结核杆菌作用强)④抗肿瘤的抗生素——丝裂霉素C、放线菌素等可抑制或阻碍细菌细胞DNA或RNA的合成。36(五)耐药性耐药性——又名抗药性，分为天然耐药性和获得耐药性两种。（1）天然耐药性属细菌的遗传特征，不可改变的。例如：绿脓杆菌对大多数抗生素不敏感；极少数金黄色葡萄球菌亦具有天然耐药性。（2）获得耐药性即一般所指的耐药性，是指病原菌在多次接触化疗药后，产生了结构、生理及生化功能的改变，而形成具有抗药性的变异菌株，它们对药物的敏感性下降甚至消失。37(五)耐药性（3）交叉耐药性某种病原菌对一种药物产生耐药性后，往往对同一类的药物也具有耐药性，这种现象称为交叉耐药性。有完全交叉耐药性及部分交叉耐药性之分。①完全交叉耐药性是双向的，如多杀性巴氏杆菌对磺胺嘧啶产生耐药后，对其他磺胺类药均产生耐药;②部分交叉耐药性是单向的，如氨基糖苷类之间，对链霉素耐药的细菌，对庆大霉素、卡那霉素、新霉素仍然敏感；而对庆大霉素、卡那霉素、新霉素耐药的细菌，对链霉素也耐药。38(六)抗生素的效价效价是评价抗生素效能的标准，也是衡量抗生素活性成分含量的尺度。每种抗生素的效价与重量之间有特定转换关系。我们在使用抗生素时，应当知道每种抗生素的效价与重量的换算关系。39抗生素的生物效价测定法•方法分为：•稀释法、比较法、琼脂扩散法（应用最广泛）•琼脂扩散法：先将固体培养基融化并倒平板，待凝固后，在上面再倒一层混有试验菌的融化培养基，凝固后在表面放置不锈钢管子，向管子中加入抗生素稀释液，适温培养一定时间，经培养后，由于抗生素向培养基中扩散，凡抑菌浓度所达之处，试验菌不能生长而呈透明抑制圈，量取抑制圈直径并进行效价计算。40(六)抗生素的效价常用抗生素的重量单位与国际单位变换：青霉素钠——1mg等于1667IU。青霉素钾——1mg等于155IU。多黏菌素B游离碱——1mg为l0000IU，制霉菌素——1mg为3700IU。其他抗生素多是1mg为l000IU。如：100万IU的链霉素粉针，相当于1g的纯链霉素碱;25万IU的土霉素片，相当于250mg的纯土霉素碱。注：有些药物如维生素、激素、抗生素、抗毒素类生物制品等，它们的化学成分不恒定或至今还不能用理化方法检定其质量规格，往往采用生物实验方法并与标准品加以比较来检定其效价。通过这种生物检定，具有一定生物效能的最小效价单元就叫”单位”（u）；经由国际协商规定出的标准单位，称为”国际单位”（IU）。