天然药物化学(课件)

第一节绪论第二节生物合成第三节提取分离方法第四节结构研究法第一章总论第一节绪论一、天然药物及其相关术语二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容三、天然药物化学发展历史沿革和现状四、天然药物化学在中药现代化中的作用一、天然药物及其相关术语1.天然药物的定义：天然来源2.天然药物的来源：植物动物矿物微生物海洋天然药物3.天然药物相关术语天然药物naturalmedicine中草药chineseherbalmedicine《本草纲目》，1892种/《本草纲目拾遗》，1021种目前我国药用植物总数，15000余种中药TraditionalChineseMedicine草药herbaldrug民族药EthnicMedicine蒙药MongoliaMedicine藏药TibetanMedicine苗药Miaodrug生药Crudedrug4.天然药物研究现状疾病谱、医疗模式、药物结构的改变传染、感染性疾病——身心疾病、现代病治疗——预防、保健、治疗、康复化药——化药天然药国际市场对天然药物的需求日益增大2000年全球植物药销售额，300亿美元天然药物销售额年增长幅度，欧共体，30%美国，20%日本，15%4.天然药物研究现状世界各地加强天然药物研发的投入1983-1994年，上市522种新药，44%天然来源1984-1995，FDA，31种抗癌新药，61%天然来源93种抗感染新药，63%天然来源关于天然产物的学术交流日渐活跃二、天然药物化学的定义、研究对象、研究内容1.定义及相关术语2.研究对象3.研究内容1.天然药物化学定义及相关术语：天然药物化学ChemistryofnaturalmedicineMedicinalchemistryofnaturalproducts运用现代科学理论与方法研究天然药物中化学成分（以生理活性成分或有效成分为主）中药化学ChemistryofTCM植物化学Phytochemistry天然产物化学Chemistryofnaturalproducts2．天然药物化学的研究对象研究对象：化学成分chemicalconstituents特别是生理活性成分或有效成分activecompound成分的复杂性：不同药物所含成分类型不同每种类型成分的数目相当多同种药物所含成分结构、性质各异2．天然药物化学的研究对象生理活性成分activecompound/constituent非生理活性成分inactivecompounds有效成分无效成分有效部位activefraction一种主要有效成分/一组结构相近的有效成分有毒成分toxiccompound生理活性成分并不一定真正代表有效成分有效成分与无效成分的划分是相对的、发展的A.不同类型成分，在不同天然药物中作用不同B.原来视为无效成分，可能成为有效成分C.过去视为有效成分，被修正、完善麝香抗炎成分麝香酮————多肽丹参扩冠丹参醌————丹参酚酸D.加工、代谢等过程，可转化非活性成分为活性成分正确理解成分的划分3.天然药物化学的研究内容结构特点理化性质提取分离方法结构鉴定方法生物合成结构修饰构效关系生物转化体内代谢过程等三、天然药物化学发展历史沿革和现状大体分为以下3个阶段：1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）2.学科真正形成阶段（19世纪）3.学科迅速发展时期（20世纪——）1.原始和萌芽阶段（——18世纪末）天然药物识别、使用经验——巫术、迷信色彩文明的进步——对疾病、天然药物的认识趋于客观231—341，晋，葛洪，《抱卜子》1575，明，李，《医学入门》，没食子酸1711,清，洪遵，《集验方》，樟脑1769-1786，舍勒，酒石酸、苯甲酸、乳酸、苹果酸、没食子酸2.学科真正形成阶段（19世纪）特点一：以化学成分的发现和分离为主1806，阿片——————吗啡（morphine）1820，金鸡纳树皮———奎宁(quinine)1828,烟草——————烟碱（nicotine）1885，麻黄——————麻黄碱（ephedrine）吐根碱、士的宁、小檗碱，阿托品、可卡因等2.学科真正形成阶段（19世纪）特点二：结构鉴定以化学方法为主氧化、还原等降解反应——推导结构碎片合成、全合成————证明结构2.学科真正形成阶段（19世纪）特点三：生源合成途径、本质的揭示生源前体的识别：萜类———MVA生物碱——α-Aa生源合成本质的揭示：生物细胞内多步酶促反应有机反应理论来解释机制生物合成物质用于结构确定3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点一：色谱技术用于天然化合物的分离和纯化1906，俄，Tsweet，碳酸钙为吸附剂，石油醚为洗脱剂，1931，德，KuhnandLederer，氧化铝、碳酸钙为吸附剂，1940，提出了液液色谱法，如逆流分配1952，JamesandMartin，提出气液色谱理论20世纪60年代，高效液相色谱出现天然化合物的分离向高效、快速、微量发展特点二:波谱技术用于天然化合物的结构鉴定IR：1944，Pekin-Elmer公司，第一台红外光谱仪MS：20世纪，质谱仪EI、CI，FD，FAB，ESI，MALDIESI-TOF，MALDI-TOFNMR：1953，30MHZ的连续波核磁共振仪70年代，脉冲傅立叶变换核磁共振仪1DNMR——2DNMR30—60—100—300MHz400—500—600—800—900MHzUV，X-ray，ORD，CD等3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点三：研究深度、广度、速度发生了革命性的变化深度、广度：机体内源活性物质微量、水溶性、不稳定、大分子速度：吗啡————1804-1925利血平———1952-1956生物碱：1952前100年，95个1952-1962，1107个1962-1972，3443个3．学科迅速发展时期（20世纪——）特点四:生物活性测试普遍开展单纯的化合物分离————活性跟踪分离小规模测试——高通量筛选HTShighthroungputscreening3．学科迅速发展时期（20世纪——）四、天然药物化学在中药现代化中的作用中药发展的机遇天然药物在健康保障体系中的作用中药确切的疗效相对丰富的资源传统中药的诸多弊端药效物质基础不明质量难于控制——药效难于保证剂型落后四、天然药物化学在中药现代化中的作用1.阐明中药的药效物质基础——中药现代化系统工程的前提2.建立和完善中药的质量评价标准——二次开发3.改进中药制剂剂型——二次开发4.创新药物研发——原创性研发5.扩大药源1.阐明中药的药效物质基础探索中药防治疾病机理麻黄功效：发汗散寒、宣肺平喘、利水消肿物质基础：麻黄碱—肾上腺素样作用收缩血管、兴奋中枢—发汗去甲麻黄碱—松弛支气管平滑肌————平喘伪麻黄碱——升压、利尿———————消肿1.阐明中药的药效物质基础促进中药药性理论研究的深入性：热性、温热药————去甲乌药碱肾上腺素儿茶酚胺类味：辛味药（解表、理气）————挥发油归经：同一归经药的相同、相似化学成分有效成分的作用靶点：麻黄碱————解痉——肺经伪麻黄碱———利水——膀胱经有效成分体内代谢动力学：川芎——川芎嗪在肝脏、胆囊分布多——归肝、胆经1.阐明中药的药效物质基础阐明中药复方配伍的科学内涵单味药的有效成分研究复方有效成分≠各单味药有效成分的简单加和协同、拮抗作用物理、化学作用改变溶出度柴胡——人参人参皂苷增加柴胡皂苷的溶出甘草甘遂甘草皂苷增加甘遂甾萜类的溶出发生化学反应四逆汤：附子、干姜、甘草等乌头碱与甘草皂苷形成不溶性沉淀——减毒黄连吴茱萸小檗碱与大分子酸性成分形成沉淀1.阐明中药的药效物质基础阐明中药炮制原理炮制前后有效成分、有毒成分的变化——阐明炮制原理改进炮制工艺制定炮制规范或标准如：延胡索——醋炒——增加生物碱溶出——增效乌头类——蒸煮——水解双酯型生物碱——减毒黄芩——冷浸——淡黄芩（绿）黄芩苷醌变色——热煮——煮黄芩（黄）2.建立和完善中药的质量评价标准中药材、制剂中有效成分的质量——临床疗效建立科学、灵敏的质控标准科学——质控标准和药效的相关性有效成分——科学的质控指标以有效成分、有效部位、大类成分、有毒成分为指标，多种分析手段中药指纹图谱技术3.改进中药制剂剂型——二次开发改革的目标：三效、三小、三便剂型选择——有效成分的溶解性、酸碱性、挥发性、稳定性等水溶性好——注射液双黄连/参脉口服液生脉颗粒剂板蓝根难溶于水——片、胶囊、滴丸等制剂工艺优化——有效成分的理化性质制剂稳定性——有效成分的理化性质——合适PH、适当包装4．创新药物研发——原创性研发创新药物研发的必要性入世后化学药品受到专利保护，仿制须向创新转轨新的药品注册法，单纯改变剂型已不能按新药申报创新药物研究的关键切入点：先导化合物的发现从天然药物中发现先导物、创制新药——世界公认的有效途径从中药中发现先导物的优势数千年临床实践——疗效确切丰富的资源——结构、活性的多样性5.扩大药源资源可持续可用：甘草、肉苁蓉植物化学分类学原理：亲缘关系近的植物含有相同或相似的化学成分黄连素：黄连——小檗科、防己科、芸香科植物第二节生物合成一、一次代谢和二次代谢二、生物合成假说的提出三、主要的生物合成途径一、一次代谢和二次代谢一次代谢：对维持植物生命活动不可缺少的过程几乎所有绿色植物中都存在糖代谢、脂肪代谢、蛋白质代谢、核酸代谢一次代谢产物Primarymetabolits对机体生命活动不可缺少的物质糖、脂肪、蛋白质、核酸乙酰辅酶A、丙二酸单酰辅酶A、莽草酸、氨基酸一、一次代谢和二次代谢二次代谢：对维持植物生命活动来说不起重要作用并非所有植物中都存在二次代谢产物Secondarymetabolits对机体生命活动并非不可缺少的物质生物碱、黄酮、萜类、蒽醌、香豆素等光合作用糖糖代谢ATPNADPH丙酮酸磷酸烯醇丙酮酸赤藓糖-4-磷酸核糖乙酰辅酶A丙二酸单酰辅酶AMVA小分子有机酸核酸三羧酸循环脂族氨基酸萜类甾体类脂质莽草酸芳族氨基酸肽类蛋白质脂肪酸酚类蒽醌生物碱桂皮酸苯丙素类木脂素木质素黄酮类CO2H2O二、生物合成假说的提出天然化合物之间的结构联系天然化合物与一次代谢产物间的联系二、生物合成假说的提出二、生物合成假说的提出三、主要的生物合成途径1.醋酸-丙二酸途径：脂肪酸、酚、蒽酮类2.甲戊二羟酸途径：萜、甾体类3.桂皮酸途径：苯丙素、香豆素、木质素、木脂素、黄酮类4.氨基酸途径：生物碱5.复合途径：醋酸-丙二酸—莽草酸径醋酸-丙二酸—甲戊二羟酸途径氨基酸—甲戊二羟酸途径氨基酸-醋酸-丙二酸途径氨基酸—莽草酸径醋酸丙二酸途径——脂肪酸生物合成醋酸丙二酸途径——酚类生物合成醋酸丙二酸途径——蒽醌类生物合成甲戊二羟酸途径桂皮酸途径氨基酸途径第三节提取分离方法提取前的准备系统的文献调研原材料的处理保留凭证标本提取分离一般原则已知物或已知结构类型——文献方法，工业方法未知物——活性跟踪（定向分离）第三节提取分离方法一、中草药有效成分的提取二、中药有效成分的分离与精制一、中草药有效成分的提取水蒸汽蒸馏法：挥发性升华法：升华性溶剂提取法：最常用1.选择溶剂考虑因素2.常见溶剂的种类及其特点3.常用溶剂提取方法4.影响溶剂提取效率的因素溶剂提取法溶剂提取法——1.选择溶剂考虑因素：溶剂尽可能多地溶出有效成分,杂质少溶或不溶有效成分、杂质、溶剂的极性：相似相溶原理溶剂的安全性、价廉易得、回收方便等溶剂提取法——2.常见溶剂的种类及其特点环己烷，石油醚，苯，氯仿，乙醚，乙酸乙酯，正丁醇，丙酮，乙醇，甲醇，水极性：亲脂性：亲水性：比水重的有机溶剂：与水可以以任意比例混溶的有机溶剂：与水分层的有机溶剂：能与水分层的极性最大的有机溶剂：常用来从水中萃取苷类、水溶性生物碱类成分的有机溶剂：溶解范围最广的有机溶剂：溶剂提取法——3.常用溶剂提取方