神经生理学-细胞信号转导

目录细胞信息转导CellularSignalTransduction目录神经系统整合调控功能：细胞间传递和胞内信号转导。细胞信号转导（signaltransduction）：指细胞通过细胞表面（或胞内）受体接受外界信号，通过系统级联传递机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终引起细胞生理反应或诱导特定基因的表达，引起细胞的应答反应。目录在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signaltransductionpathway）。不同的信号转导通路之间发生交叉调控（crosstalking），形成复杂的信号转导网络（signaltransductionnetwork）系统。目录第一节细胞信号转导概述TheGeneralInformationofSignalTransduction目录研究进展年度重要发现诺贝尔奖获得者1923年胰岛素FrederickGrantBantingJohnJamesRichardMacleod1936年神经冲动的化学传递HenryHallettDaleOttoLoewi1950年肾上腺皮质激素EdwardCalvinKendallPhilipShowalterHenchTadeusReichstein1970年神经末梢的神经递质的合成、释放及灭活SirBernardKatzUlfvonEulerJuliusAxelrod1971年激素作用的第二信使机制EarlWilberSutherland1982年前列腺素及相关的生物活性物质SuneK.BergströmBengtI.SamuelssonJohnR.Vane1986年生长因子StanleyCohenRitaLevi-Montalcini年度重要发现诺贝尔奖获得者1992年蛋白质可逆磷酸化调节机制EdmondH.FischerEdwinG.Krebs1994年G蛋白及其在信号转导中的作用AlfredGilman，MartinRodbell1998年一氧化氮是心血管系统的信号分子RobertF.Furchgott，LouisJ.Ignarro，FeridMurad2000年神经系统有关信号转导ArvidCarlsson，PaulGreengard，EricR.Kandel2001年细胞周期的关键调节分子LelandH.HartwellR.TimothyHuntPaulM.Nurse2003细胞膜离子通道作用机制PeterAgreRoderickMacKinnon2004嗅受体及其作用机制RichardAxel，LindaB.Buck2004泛素介导的蛋白质降解AaronCiechanover，AvramHershko，IrwinRose目录一、细胞信号转导的基本路线目录转录因子染色质相关蛋白RNA加工蛋白RNA转运蛋白细胞周期蛋白细胞骨架NH2AAAAAm7GTranslation信号转导网络信号接收信号转导应答反应细胞信号转导的基本方式示意图目录（一）信号的分类生物大分子的结构信息：蛋白质、多糖、核酸物理信号：电、光、磁场化学信号：（最重要）细胞间通讯：神经递质、激素、生长因子、细胞因子、气体分子细胞内通讯：G蛋白、效应酶、第二信使、蛋白激酶、蛋白磷酸酶目录（二）细胞化学信号的特征分子量小，可溶性好，易于移动扩散需特殊蛋白（受体/通道/载体）介导跨膜转移迅速产生、迅速灭活。目录（三）信号转导途径的特征级联放大：AC-cAMP-PKA网络系统：目录无论是激素还是细胞因子，在高等动物体内的作用方式都具有网络调节特点。•一种细胞因子或激素的作用始终会受到其他细胞因子或激素的影响（抑制/促进）。•发出信号的细胞随时又受到其他细胞信号的调节。目录二、受体与信号转导配体（ligand)：指与相应受体结合，并发挥传递信息作用的细胞外信号分子，即第一信使。大多数不进入细胞，与膜受体结合；少数入细胞与胞内/核内受体结合内源性配体：神经递质，激素，免疫活性物质，生长因子外源性配体：药物等目录二、受体与信号转导受体（receptor)：指细胞膜或细胞内能与配体发生特异性结合并诱发生物学效应的物质。目录受体与信号分子结合的特性：配体-受体结合曲线•高度专一性•高度亲和力•可饱和性•特定的作用模式•可逆性二、受体与信号转导目录受体按照其在细胞内的位置分为：细胞表面受体细胞内受体接收的是不能进入细胞的水溶性化学信号分子和其它细胞表面的信号分子，如生长因子、细胞因子、水溶性激素分子、粘附分子等。受体在膜表面的分布可为区域性，也可为散在性。接收的信号为直接通过脂双层胞膜进入细胞的脂溶性化学信号分子，如类固醇激素、甲状腺素、维甲酸等。二、受体与信号转导目录目录二、受体与信号转导受体分类：含离子通道受体：阳离子通道受体：NMDA，Ach阴离子通道受体：GABAA，甘氨酸G蛋白偶联受体：酶活性受体：酪氨酸激酶活性、鸟苷酸环化酶活性核内受体：目录第二节细胞内信号转导相关分子IntracellularSignalMolecules目录一、第二信使与信号传导1957年，E.Sutherland在研究肾上腺素促进肝糖原分解的机制时发现，这些激素的作用依赖于细胞产生一种小分子化合物环腺苷酸（cyclicAMP，cAMP），从而提出了cAMP是激素在细胞内的第二信使这一著名的激素信号跨膜传递学说。目录目录小分子细胞内信使的特点：①在完整细胞中，该分子的浓度或分布在细胞外信号的作用下发生迅速改变；②该分子类似物可模拟细胞外信号的作用；③阻断该分子的变化可阻断细胞对外源信号的反应。④作为别位效应剂在细胞内有特定的靶蛋白分子。目录细胞内的第二信使在信号转导过程中的主要变化是浓度的变化，催化其生成的酶和催化其水解的酶都会受到膜受体信号转导通路中的信号转导分子的调节。目录第二信使包括：环核苷酸（cAMP,cGMP）脂类（DAG，IP3，PIP2）Ca2+NO等目录(一）环核苷酸是重要的细胞内第二信使目前已知的细胞内环核苷酸类第二信使有cAMP和cGMP两种。目录cAMP和cGMP的结构及其代谢目录1．核苷酸环化酶催化cAMP和cGMP生成（adenylatecyclase，AC）（guanylatecyclase，GC）目录2．细胞中存在多种催化环核苷酸水解的磷酸二酯酶细胞内有水解cAMP和cGMP的磷酸二酯酶（phosphodiesterase，PDE）；PDE对cAMP和cGMP的水解具有相对特异性；如，PDE2可水解cGMP和cAMP，cAMP特异性PDE有PDE3和PDE4。目录3．环核苷酸在细胞内调节蛋白激酶活性环核苷酸作为第二信使的作用机制：cAMP和cGMP在细胞可以作用于蛋白质分子，使后者发生构象变化，从而改变活性。蛋白激酶是一类重要的信号转导分子，也是许多小分子第二信使直接作用的靶分子。目录蛋白激酶A是cAMP的靶分子cAMP作用于cAMP依赖性蛋白激酶（cAMP-dependentproteinkinase，cAPK），即蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）。PKA活化后，可使多种蛋白质底物的丝氨酸或苏氨酸残基发生磷酸化，改变其活性状态，底物分子包括一些糖、脂代谢相关的酶类、离子通道和某些转录因子。cAMP激活PKA影响糖代谢示意图底物(酶或蛋白质)名称受调节的通路糖原合酶糖原合成磷酸化酶b激酶糖原分解丙酮酸脱氢酶丙酮酸→乙酰辅酶A激素敏感脂酶甘油三脂分解和脂肪酸氧化酪氨酸羟化酶多巴胺、肾上腺素和去甲肾上腺素合成组蛋白H1、组蛋白H2BDNA聚集蛋白磷酸酶1抑制因子1蛋白去磷酸化转录因子CREB转录调控PKA底物举例目录蛋白激酶G是cGMP的靶分子cGMP作用于cGMP依赖性蛋白激酶（cGMP-dependentproteinkinase，cGPK），即蛋白激酶G（proteinkinaseG，PKG）。cGMP激活PKG示意图目录4．蛋白激酶不是cAMP和cGMP的唯一靶分子一些离子通道也可以直接受cAMP或cGMP的别构调节。•视杆细胞膜上富含cGMP-门控阳离子通道•嗅觉细胞核苷酸-门控钙通道目录第二信使包括：环核苷酸（cAMP,cGMP）脂类（DAG，IP3，PIP2）Ca2+NO等目录（二）脂类也可作为胞内第二信使具有第二信使特征的脂类衍生物:•二脂酰甘油（diacylglycerol，DAG）•花生四烯酸（arachidonicacid，AA）•磷脂酸（phosphatidicacid，PA）•溶血磷脂酸（lysophosphatidicacid，LPA）•4-磷酸磷脂酰肌醇（PI-4-phosphate，PIP）•磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸(phosphatidylinositol-4,5-diphosphate，PIP2)•肌醇-1,4,5-三磷酸（Inositol-1,4,5-triphosphate，IP3）这些脂类衍生物都是由体内磷脂代谢产生的。目录目录PTB目录1.磷脂酶和磷脂酰肌醇激酶催化脂类第二信使生成催化这些信使生成的酶有两类：•一类是磷脂酶（phospholipase，PL），催化磷脂水解，其中最重要的是磷脂酶C（phospholipaseC，PLC）；•另一类是各种特异性激酶，即磷脂酰肌醇激酶类（phosphatidylinositolkinases,PIKs），催化磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol，PI）磷酸化。目录磷脂酶C催化DAG和IP3的生成磷脂酰肌醇特异性磷脂酶C（PI-PLC，简称PLC）可将PIP2分解成为甘油二酯（DAG）和肌醇三磷酸（IP3）。PIP2甘油二酯（DAG）+肌醇三磷酸（IP3）PLC目录PI-PLC广泛分布于哺乳动物组织细胞内，主要有PLC、PLC、PLC、PLC和PLC等5种亚型。•PLC通过受体偶联的G蛋白而活化；•PLCγ则通过受体型酪氨酸激酶活化。目录磷脂酰肌醇-3激酶催化生成各种磷酸化磷脂酰肌醇PIPIPPIP2PI-3-PPI-3,4-P2PI-3,4,5-P3磷脂酰肌醇-3激酶（PI-3K）催化亚基（P110）调节亚基（P85）PI-3K目录细胞中其他种类的PLC和PIK同样具有重要的信号转导作用，催化许多重要的小分子信使生成。近年来，一些鞘磷脂衍生物的第二信使作用也受到关注。例如，由神经节苷酯衍生的神经酰胺（ceramide）对细胞凋亡信号转导具有调节作用。目录2．脂类第二信使作用于相应的靶蛋白分子脂类第二信使作用于靶分子，引起靶分子的构象变化。第二信使种类、靶分子不同，构象改变后的效应也不同。IP3Ca2+通道DAG和Ca2+PKCPIP3PKB目录IP3的靶分子是钙离子通道IP3为水溶性，生成后从细胞质膜扩散至细胞质中，与内质网或肌质网膜上的IP3受体结合。IP3＋IP3受体钙离子通道开放，细胞内钙释放细胞内钙离子浓度迅速增加目录•淋巴细胞和嗅觉细胞IP3＋IP3受体（细胞膜上）钙离子通道开放，细胞外钙内流细胞内钙离子浓度迅速增加目录DAG和钙离子的靶分子是蛋白激酶C蛋白激酶C（proteinkinaseC，PKC），属于丝/苏氨酸蛋白激酶，广泛参与细胞的各项生理活动。PKC作用的底物包括质膜受体、膜蛋白、多种酶和转录因子等，参与多种生理功能的调节。目前发现的PKC同工酶有12种以上，不同的同工酶有不同的酶学特性、特异的组织分布和亚细胞定位，对辅助激活剂的依赖性亦不同。目录催化结构域Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域催化结构域底物Ca2+DAG磷脂酰丝氨酸调节结构域假底物结合区DAG活化PKC的作用机制示意图目录PIP3的靶分子是蛋白激酶B蛋白激酶B（proteinkinaseB，PKB）也是一类丝/苏氨酸蛋白激酶，其激酶活性区序列与PKA（68％）和PKC（73％）高度同源。由于PKB分子又与T细胞淋巴瘤中的逆转录病毒癌基因v-akt编码的蛋白Akt同源，又被称