中国抗癌协会治疗指南与规范(2015版)― 乳腺癌全身治疗解读(张瑾教授)

中国抗癌协会治疗指南与规范(2015版)——乳腺癌全身治疗部分解读PP-GC-CN-0113中国乳腺癌流行病学每年仍有约21万新发患者，死亡4.5万发病率增加的速度是全球水平的两倍2008年发病率：约为10-60/100,000,预计2021年发病率：100/100,000诊断中位年龄：45-55岁2个发病高峰：55-59岁&75-79岁JNCI2008;100(19):1352-60.Chinesecancerregistryannualreport,2012.140120100806040200全国城市农村城市全国农村年龄(岁)十万分之中国抗癌协会治疗指南规范(2015版)背景目的：提高我国乳腺癌诊治的整体水平要求：权威性、共识性，既顺应国际发展潮流(定期更新)，又符合国情产生方法：–提出草案2006.06–专家评审2006.09–共识会议2006.11–07版发布及巡讲2007.04-2007.12–09版修订2008.10–11版修订2011.04–13版修订2013.05–15版修订2015.07主要内容乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南乳腺癌新辅助化疗临床指南复发及转移性乳腺癌全身治疗临床指南–内分泌治疗指南–化疗的临床指南–HER-2阳性晚期乳腺癌治疗的临床指南终末期乳腺癌姑息性治疗临床指南乳腺癌术后辅助全身治疗临床指南乳腺癌术后辅助全身治疗的选择原则：乳腺癌术后辅助全身治疗的选择应基于复发风险(表1)个体化评估与肿瘤病理分子分型(表2)及对不同治疗方案(表3)的反应性乳腺癌术后复发风险分组该表可供全面评估患者手术以后的复发风险的高低，是制定全身辅助治疗方案的重要依据乳腺癌术后辅助全身治疗的选择乳腺癌分子分型的标志物检测和判定乳腺癌术后辅助全身治疗的选择指南：医生根据治疗的反应性并同时参考患者的术后复发风险选择相应治疗不同分子分型的推荐治疗乳腺癌术后辅助化疗的临床指南适应证1.浸润性肿瘤大于2cm2.淋巴结阳性3.激素受体阴性4.HER-2阳性(对T1a以下患者目前无明确证据推荐使用辅助化疗)5.组织学分级为3级禁忌证1.妊娠期：妊娠早、中期患者，应慎重选择化疗2.年老体弱且伴有严重内脏器质性病变患者乳腺癌术后辅助化疗的临床指南变化2013vs.2015差别所在20132015适应证辅助化疗方案的制定应综合考虑肿瘤的临床病理学特征、患者方面的因素和患者的意愿以及化疗可能的获益和由之带来的不良反应等以上单个指标并非化疗的强制适应证辅助化疗方案的制定应综合考虑上述肿瘤的临床病理学特征、患者生理条件和基础疾患、患者的意愿，以及化疗可能获益与由之带来的不良反应等辅助化疗方案与注意事项一般推荐首次给药剂量不得低于推荐剂量的85%一般推荐首次给药剂量应按推荐剂量使用，若有特殊情况需调整时不得低于推荐剂量的85%激素受体阴性的绝经前患者未提及激素受体阴性的绝经前患者•在辅助化疗期间可考虑使用卵巢功能抑制药物保护患者的卵巢功能•推荐化疗前1~2周给药，化疗结束后2周给予最后一剂药物乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南适应证–激素受体ER和(或)PR阳性的乳腺癌患者治疗前谈话–辅助内分泌治疗的目的是降低肿瘤复发率，提高总生存率–内分泌治疗的不良反应内分泌治疗与其他辅助治疗的次序–辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效–一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南绝经前：他莫昔芬，卵巢功能抑制加他莫昔芬，卵巢功能抑制加第三代AI使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每半年至1年行1次妇科检查，通过B超了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，–患者仍处于绝经前状态，部分患者(如高危复发)可考虑延长服用至10年–如患者应用他莫昔芬5年后处于绝经后状态，可继续服用AI剂5年，或停止用药卵巢去势(手术、放疗、药物[2-5年])–高度风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用–卵巢去势后也可考虑与第三代AI剂联合应用–不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用–对他莫昔芬有禁忌者肿瘤方面复发风险高或需要使用辅助化疗患者方面相对年轻(如小于35岁)、在完成辅助化疗后仍未绝经的病例乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南2013vs.2015差别所在20132015绝经前患者辅助内分泌治疗方案与注意事项一般情况下，首选他莫昔芬20mg/d×5年•辅助内分泌治疗有3种选择：他莫昔芬，卵巢功能抑制加他莫昔芬，卵巢功能抑制加第三代AI(淡化他莫昔芬首选地位)•选择需要考虑两方面的因素：肿瘤方面，复发风险高或需要使用辅助化疗；患者方面，相对年轻(如小于35岁)、在完成辅助化疗后仍未绝经的病例(突出两大考虑因素)卵巢去势联合第三代AI：但目前尚无充分证据显示芳香化酶抑制剂联合卵巢功能抑制将优于他莫昔芬联合卵巢功能抑制卵巢去势联合第三代AI：TEXT与SOFT联合分析提示卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂优于卵巢去势联合三苯氧胺药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2~3年药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是2~5年TEXT&SOFT：研究设计•目的：评估绝经前激素受体阳性乳腺癌女性最佳的内分泌治疗，即辅助AI(依西美坦)联合OFS较他莫昔芬联合OFS改善DFS分层因素：研究、化疗、淋巴结状态入组：2003年11月-2011年4月•绝经前•手术后≥12周•计划OFS•无计划化疗或计划化疗•绝经前•手术后≥12周•无化疗或•化疗后≤8个月保持绝经前状态随机随机TEXT(N=2672)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年SOFT(N=3066)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年他莫昔芬5年合并分析(N=4690)他莫昔芬+OFS5年依西美坦+OFS5年中位随访5.7年OFS=卵巢功能抑制TEXT=TamoxifenandExemestaneTrialSOFT=SuppressionofOvarianFunctionTrialPaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT：依西美坦联合OFS改善DFSDFS(%)时间(年)依西美坦+OFS(n=2346)他莫昔芬+OFS(n=2344)P=0.0002HR=0.72(0.60-0.85)91.1%87.3%10080604020001234565年DFS相差3.8%中位随访5.7年PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.TEXT&SOFT安全性PaganiO,etal.2014ASCOAbstractLBA1.依西美坦+OFS(n=2318)他莫昔芬+OFS(n=2325)CTCAEv3.01-4级3-4级1-4级3-4级抑郁(%)503.8504.4肌肉骨骼(%)8911765.2骨质疏松(T-2.5)(%)39(13)0.425(6)0.3骨折(%)6.81.35.20.8高血压(%)236.5227.3心肌缺血/梗死(%)0.70.30.30.1血栓形成/栓塞(%)1.00.82.21.9CNS缺血(%)0.70.30.30.1CNS出血(%)0.60.10.90.1热潮红(%)92109312出汗(%)55-59-阴道干燥(%)52-47-性欲减退(%)45-41-精神性性交困难(%)312.3261.4尿失禁(%)130.3180.3•相比于他莫昔芬联合OFS，依西美坦联合OFS显著改善DFS，且安全性无差异，是绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的治疗新选择乳腺癌术后辅助内分泌治疗临床指南绝经后：第三代AI可以向所有绝经后的ER和(或)PR阳性患者推荐，尤其是具备以下因素的患者：–高度复发风险患者–对他莫昔芬有禁忌的患者或使用他莫昔芬出现中、重度不良反应的患者–使用他莫昔芬20mg/d×5年后的高度风险患者AI：–一开始就应用5年–他莫昔芬治疗2～3年后再转用AI剂满5年或直接改用AI剂满5年–他莫昔芬用满5年之后再继续应用5年AI剂–AI剂应用2~3年后改用他莫昔芬用满5年乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗临床指南适应证*1.原发浸润灶大于1.0cmHER-2阳性时，推荐使用曲妥珠单抗2.原发肿瘤在0.5cm~1.0cm时，可考虑使用3.不考虑不超过0.5cm的浸润性HER-2阳性肿瘤应用辅助曲妥珠单抗相对禁忌证1.治疗前LVEF50%2.同期正在进行蒽环类药物化疗*HER-2阳性是指免疫组化法+++，或原位杂交法(insituhybridization，ISH)阳性经免疫组化检测HER-2为(++)的患者应进一步作ISH明确是否有基因扩增乳腺癌术后辅助曲妥珠单抗治疗临床指南2013vs.2015差别所在20132015适应证直径不超过0.5cm的浸润性HER-2阳性肿瘤：未提及直径不超过0.5cm的浸润性HER-2阳性肿瘤不考虑应用辅助曲妥珠单抗心脏毒性的顾虑未提及担心心脏毒性者可选择心脏毒性较低的TCH方案，低复发风险者(对应人群可参考APT临床试验)可以选择紫杉醇周疗加曲妥珠单抗APT试验*•Dana-Farber癌症研究所的医学肿瘤学家SaraM.Tolaney教授在圣安东尼奥乳腺癌研讨会上报道称，该研究纳入406名HER-2阳性，淋巴结阴性且肿瘤直径≤3cm女性患者，受试者接受辅助紫杉醇和曲妥珠单抗治疗，研究者表示，在对治疗方案的获益和风险进行权衡时，毒性水平较低的治疗方式对于这一患者人群非常重要。•因此，研究者们设计了一个比通常情况可耐受程度更强的化疗方案。患者只接受每周一次紫杉醇80mg/m2加曲妥珠单抗2mg/kg治疗，连续12周，序贯每三周曲妥珠单抗6mg/kg，共治疗9个月。研究者称，因为以曲妥珠单抗为基础治疗方案相关的前瞻性随机试验不具有可行性，基于此，研究者设计了该项非随机前瞻性试验以对接受统一治疗的患者队列的转归进行定义。乳腺癌新辅助化疗临床指南新辅助化疗的适宜人群与禁忌症一般适合临床II、III期的乳腺癌患者–临床分期为IIIA(不含T3、N1、M0)、IIIB、IIIC期–临床分期为IIA、IIB、IIIA(仅T3、N1、M0)期，对希望缩小肿块、降期保乳的患者，也可考虑新辅助化疗对隐匿性乳腺癌行新辅助化疗的可行性–对不可手术的隐匿性乳腺癌行新辅助化疗是可行的禁忌症未经组织病理学确诊的乳腺癌，推荐进行组织病理学诊断，并获得ER、PR、HER-2/neu及Ki-67等免疫组化指标，不推荐将细胞学作为病理诊断标准妊娠早期女性–妊娠中期女性患者应慎重选择化疗。年老体弱且伴有严重心、肺等器质性病变，预期无法耐受化疗者新辅助化疗的定义与意义新辅助化疗的定义：新辅助化疗是指在手术或手术加放疗的局部治疗前，以全身化疗为乳腺癌的第一步治疗，后再行局部区域治疗。新辅助化疗的意义：–新辅助化疗是局部晚期乳腺癌或炎性乳腺癌的规范疗法，可以使肿瘤降期以利于手术，或变不能手术为能手术–若能达到pCR，则预示较好的远期效果–对于肿瘤较大且有保乳意愿的患者可以提高保乳率部分乳腺癌对新辅助化疗初始治疗方案不敏感：若2个周期化疗后肿瘤无变化或反而增大时，应根据实际情况考虑是否需要更换化疗方案或采用其他疗法接受有效的新辅助化疗之后，即便临床上肿瘤完全消失，也必须接受既定的后续治疗，包括手术治疗，并根据手术前后病理结果决定进一步辅助治疗的方案常用的含蒽环类和紫杉类的联合化疗方案及注意事项方案–以蒽环类为主的化疗方案，如CAF、FAC、AC、CEF和FEC方案–蒽环类与紫杉类联合方案，如A(E)T、TAC–蒽环类与紫杉类序贯方案，如AC→P或AC→T。–其他，如PC注意事项•新辅助治疗方案应同时包括紫杉类和蒽环类药物，HER-2阳性者应加用抗HER-2的药物•绝经后激素受体强阳性的患者可考虑单用内分泌治疗，推荐使用AI•新辅助内分泌治疗应持续5～8个月或至最佳疗效•在门诊病历和住院病史中须记录患者当时的身高、体重以及体表面积，并给出