心血管肿瘤学

心血管肿瘤学：癌症治疗相关心脏毒性的定义，机制，诊断和治疗策略CardiovascularOncology:definitions,mechanisms,diagnosisandtreatmentstrategiesforcancertreatment-relatedcardiotoxicity一、前言过去20年来，癌症个体化治疗的出现，导致生存时间显著提高，存活的癌症患者数量在美国持续增长截至2014年，美国有1450万癌症幸存者，预计到2024年1月将增加至1900万虽然癌症治疗能延长生存，但很多药物有短期和长期的心脏毒性。由于成年患者具有心血管疾病高患病率，出现心血管并发症的风险更大一、前言因此，急需识别在癌症治疗期间有心脏毒性风险的患者，并进行干预，并确定心脏毒性后遗症的最佳监测间隔心脏病和肿瘤学家之间的合作——相对新兴的学科领域，心血管肿瘤学心血管肿瘤学的两个主要目标是更好了解癌症治疗相关心脏毒性的病理生理机制，并向癌症患者或幸存者提供心脏并发症的早期识别和治疗心血管肿瘤学的最终目标是尽量减少心血管系统的毒性，以最大化现代癌症治疗的获益本文将主要关注以下方面1.针对左室功能的选择性抗癌药物的有害影响及其损伤机制2.影像学特征和生物标志物对于心脏毒性监测的临床应用3.心脏保护剂在预防心脏毒性的作用4.目前用于心脏筛查的建议虽然放射治疗的心脏影响已经被广泛认识，但不进行讨论化疗药物的可能心脏毒性常见＞5%，中等=1-5%，不常见＜1%二、怎样才构成心脏毒性，是否有标准的定义？尽管已经知道特定抗癌药（蒽环类抗生素，针对HER2单克隆抗体和小分子TKI）对心脏功能的副作用，但到目前没有普遍接受的临床定义左心室射血分数（LVEF）为通常作为定义心脏毒性的参数，但不同组织和协会有自己的诊断标准，根据临床症状，生物标志和心脏成像美国超声心动图学会（ASE）和欧洲超声心动图（EAE）协会建议以LVEF≥55％为正常的参考范围Ⅰ型和Ⅱ型癌症治疗相关心功能异常分类Ⅰ型，蒽环类Ⅱ型，抗体治疗停止后是否可逆不可剂量关系有无病理发现坏死，空泡和肌节中断无超微异常二、怎样才构成心脏毒性，是否有标准的定义？然而，新的数据表明，使用圆盘双平面法的正常LVEF是63±5%，LVEF在53-73%的范围内被定为正常因此，2014年来，ASE和欧洲心血管成像（EACVI）协会的专家共识声明，对于成人患者癌症治疗中和治疗后的相关性心衰（CTRCD），多模态成像评价标准，从LVEF下降10%变为LVEF值53%值得注意的是，以上仅仅是一个指南，而不是绝对的截点值，因为每个患者的疾病过程和成像方法有很大的差异，在诊断时必须加以考虑此外，往往在左室（LV）收缩功能有明显衰退的时候才表现出功能障碍。另外，射血分数正常并不排除早期的亚临床心肌功能障碍因此，大部分注意力都集中在其他可能比LVEF下降出现更早的潜在参数上，包括心肌变形的测量，血清生物标志物和心肌纤维化的测量基于结构异常和可逆性程度，心脏毒性可以分为两种不同的存在形式。Ⅰ型心脏毒性以心肌损伤为特征，可能是不可逆的，而Ⅱ型心脏毒性在停药后有较高的恢复可能性（表1）此分类非绝对正确，因为有时药物治疗机构已发现，Ⅰ型心脏毒性导致的心肌病可出现一些缓解此外，由于目前使用抗癌药物联合，可能会遇到在同一患者出现两种形式的心脏毒性的情况心脏毒性机制的首要理论是“多次打击”假说，提示遗传和患者预先存在的疾病，如心血管风险因素（即糖尿病，高血压，血脂异常），对化疗后心血管疾病的发展是很强的预测指标癌症治疗本身会改变饮食和生活方式，降低对潜在心脏保护性药物的依从性，导致整体心脏毒性风险更大，也进一步复杂癌细胞和心肌细胞的激活通路三、不同癌症治疗药物对左室功能的影响3.1蒽环类药物蒽环类药物，是最广泛应用的抗癌药之一，但其对Ⅰ型心脏毒性的剂量依赖性会限制其效用尽管在研究方法有进展，但蒽环类药物的确切机制还不清楚。有几种理论，但最广泛接受的机制似乎是铁和自由基假说此假说认为，蒽环类药物进入细胞后参与氧化还原循环，通过线粒体电子传递链形成自由基自由基从铁蛋白种释放出铁，从而增加细胞内游离铁的浓度自由铁，然后与过氧化物和过氧化氢反应，形成羟基自由基（OH），表现出模型的氧化性，导致线粒体功能受损和心脏毒性蒽环类药物损害氧化磷酸化和ATP合成，使细胞对活性氧化物更敏感。一氧化氮合酶进一步促进蒽环类药物调节的活性氮的产生，进一步恶化亚硝化应激最近发现拓扑异构酶2β是蒽环类药物诱发的心脏毒性的关键分子拓扑异构酶2α存在于快速增殖细胞，如癌细胞，拓扑异构酶2β存在于心肌细胞蒽环类破坏后者导致心肌细胞的DNA断裂和凋亡其他提出的蒽环类诱发心脏毒性的机制包括Rac1调节的NADPH氧化酶的活化，导致的活性氧产生心脏祖细胞的c-Kit减少使心肌细胞更容易受到损伤的影响，和由NRG-1和ErbB受体抑制剂调节的促存活信号转导通路的损害充血性心脏衰竭（CHF）是蒽环类药物最常见的心脏毒，剂量依赖性的：400mg/m2有高达3-5%的发生率，550mg/m2时为7-26%，在700mg/m2时为18-48%阿霉素的最大建议累积剂量不超过400-550mg/m2。阿霉素早期研究还证明每周给药，与每3周给药相比，与较低的CHF发生率有关阿霉素被用作标准药物，毒性的等价转换系数参考分层其他药物的风险（表2）药物毒性转换系数药物转换系数阿霉素1表阿霉素0.67伊达比星6米托蒽醌4蒽环类药物还可通过其影响的心脏毒性剧烈程度进一步分类。急性形式罕见，发生率不到1％，在给药当时或1周内发生，以心肌收缩瞬时下降为特征，通常在停药数周后是可逆的更常见的是慢性形式，可进一步分成早发型（治疗后1年之内）与迟发型（治疗结束后至少1年），两者均是剂量依赖性的，并且不可逆早发慢性型发生于1.6-2.1％的患者，在治疗3个月后达到发病高峰，晚发慢性型发生于1.6-5％的患者，可能会在第一次治疗后迟达10-30年才发生蒽环类诱发的心脏毒性会因同时应用的放疗而加剧。最近一项霍奇金淋巴瘤幸存者的研究发现，同时纵膈放疗第一次心脏衰竭的风险显著增大，单纯蒽环类危险比（HR）=1.6，同时接受放疗的HR=5.4另一项淋巴瘤幸存者的研究中，同时蒽环类和放疗与单独蒽环类治疗相比，左心室收缩功能障碍的风险显着增加3.2曲妥珠单抗曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体，与HER2结合抑制HER2二聚化和下游PI3K/Akt和MAPK通路的激活，导致细胞毒性曲妥珠单抗与心脏毒性（Ⅱ型）的发生率高度相关，LV功能障碍发病率达9.8%，重度​​心肌病发病率为2.7%。与蒽环类药物联合时，心脏毒性风险显著增加，高达27%不像蒽环类药物，曲妥珠单抗的心脏毒性不是剂量依赖的，确切药物机制还有待阐明一个猜测是，抑制HER2阻止NRG-1/ErbB配体依赖的信号，NRG-1是一种激活心肌细胞表达的重要信号蛋白，在心肌细胞适应应激方面发挥重要作用3.3VEGF信号通路酪氨酸激酶抑制剂针对VEGF受体胞内结构域的TKI，是高速成长的抗癌药物之一，索拉非尼和舒尼替尼是最常用的两种除了抑制VEGF受体之外，对其它受体，如PDGF，C-KIT，BRAF也有影响估计心脏衰竭的发病率在4-8%左右，无症状左室功能不全（LVEF下降≥10%）的发生率高达28%。然而，数据是根据回顾性分析，药物的临床试验没有常规筛查心肌病。因此，心肌病的真实发病率可能被低估VEGF抑制导致心肌毛细血管稀疏，是心肌缺氧和缺氧诱导基因激活的原，导致的心肌病在停药之后是可逆的舒尼替尼的PDGF抑制导致周皮细胞的存活受损，冠脉微血管功能障碍妊娠晚期由于胎盘分泌的可溶性Flt1（sFlt1），促进强烈的抗血管生成环境，导致心肌细胞功能紊乱，最终导致心脏衰竭。因此，可以推测，sFlt1属性的VEGF抑制剂可能有助于围产期心肌病最后，多个其它激酶和下游调节通路的抑制可能加重这些药物的心脏毒性，但机制尚未明确3.4高血压高血压是血管生成抑制剂的一种常见和剂量依赖性的并发症。所有等级高血压的发生率在22.5-57.7%之间高血压的机制仍有待清楚阐明，但提出的理论是，一氧化氮在小动脉壁的减少，毛细血管渗透性的增加和强效血管收缩内皮素-1生成增多控制不佳的预先存在的高血压，会进一步的增加高血压并发症的风险四、心脏毒性筛查目前，由于缺乏足够的证据以提供筛查和监测时间间隔的建议，对于化疗引起的心脏毒性没有任何筛查策略指南肿瘤和心脏协会已经提出了专家共识，对不同的成像方式提供指导，但未来还是需要临床试验来验证所提出的策略目前，欧洲肿瘤学会基于风险因素和累积剂量，对于儿童肿瘤建议，对大于5岁开始治疗，蒽环类药物的总累积剂量≥300mg/m2的患者（无论是否接受纵膈放疗）进行早期LVEF筛查儿童癌症指导协调小组的国际后期影响研究发现，最近提出了国际共识，接受癌症治疗的儿童，终生累积剂量≥250mg/m2和胸部辐射剂量≥35Gy的成人，发生CHF的风险最高，没有蒽环类药物的安全截点建议在最低程度上，应该在治疗完成2年之内进行超声心动图以监测心脏毒性、心肌病诊断为恶性肿瘤的为5年后，之后每5年进行一次检查；对高危人群采取更频繁的筛查是合理的对于成人的，应积极进行监测，ASE和EACVI最近针对癌症治疗期间或治疗结束后即时的多种方法的影像评估，发布了2014年专家共识文件，将在下面进行概述4.1患者的选择和风险因素选择合适的癌症治疗可能是减少心脏毒性风险的最重要因素每个患者在癌症治疗前都应进行详细的病史采集和体格检查，要特别注意心血管危险因素和心血管检查尝试优化预先存在的心血管疾病的危险因素，使患者能经受潜在的心脏毒性抗癌药物最后，治疗的获益必须明显大于心脏毒性的风险五、影像学检测与生物标志的临床应用5.1超声心动图超声心动图是一个低成本的，经过验证的，可再现和非辐射成像的LVEF测量方式。此外，它可以对心室，瓣膜，近端大血管和心包膜进行综合评价LVEF作为收缩功能的一个很好的替代指标，而且仍然是诊断化疗导致的心脏衰竭的首选测量方法，因为其可用性和低成本不过，具体LVEF下降多少才算有临床意义，有不同的阈值。其他因素，如负荷条件，成像质量差，图形判断间的变异和几何计算，导致二维超声心动图不能准确准确评估LVEF，导致难以发现心脏毒性五、影像学检测与生物标志的临床应用5.1超声心动图此外，不同的测量方法（Teicholz，Simpson双翼飞机或面积-长度）导致左心室射血分数的计算出现变异，进一步限制了在不同的中心数据的比较传统的二维超声（2DE）检测LVEF精度，无法检测在LVEF下降之前，左室心肌功能障碍的收缩指标的微小变化四腔测量二腔测量更好ASE和EAE联合建议，测量左室容积量化和LVEF的方法是通过改良的二维超声心动图的双翼辛普森法（磁盘的方法）（图1）此外，如果两个或多个壁段不能被可视化，还建议更精确的心内膜增强对比最近一项使用双翼计算LVEF的研究认为，二维超声心动图能够识别癌症化疗无症状HF患者，LVEF接近10％的改变——用来确定化疗相关的心功能障碍，以及停止/修改方案的标准也提示迫切需要尽可能精确的LVEF评估三维超声心动图对监测LV功具有更好的精度，可重复性和更低的变异性，但对图像质量的高依赖，需要训练有素，限制了在临床上的使用运用对比，舒张参数和负荷超声心动图，未能证明仅通过三维超声心动图得到的LVEF测量的指标显著改善预后最后，迄今为止没有超声心动图研究表明，在舒张参数或早期亚临床LVEF下降可以准确地预测后续临床心脏毒性近来，替代超声参数，如心肌紧张的研究与日俱增，能在LVEF仍正常时发现早期心肌功能障碍，并对后续左心室功能障碍和进展到明显的心肌病进行预测因为在开始药物治疗后，如果左心室功能障碍的诊断时间显著延迟，LVEF完全恢复的失败率会高达58%左室射血分数更改之前，心肌就已发生变化