43.人工合成抗菌药

1第四十三章人工合成抗菌药喹诺酮类磺胺类和甲氧苄啶硝基呋喃类硝基咪唑类2第一代：萘啶酸，已淘汰第二代：吡哌酸，少用第三代：诺氟沙星第四代：莫西沙星注：第三、四代喹诺酮类分子结构中均引入了氟原子，统称氟喹诺酮类(fluroquinolones)。第一节喹诺酮类抗菌药(quinolones)3分类上市时间抗菌谱第一代1962-1969部分G-菌第二代1969-1979G-菌(含铜绿假单胞菌）第三代1980-1996G-菌、G+菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体、支原体第四代1997-2003G-菌、G+菌、厌氧菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体、支原体抗菌谱4氟喹诺酮类诺氟沙星(norfloxacin)依诺沙星(enoxacin)环丙沙星(ciprofloxacin)氧氟沙星(ofloxacin)洛美沙星(lomefloxacin)培氟沙星(pefloxacin)氟罗沙星(fleroxacin)芦氟沙星(rufloxacin)司帕沙星(sparfloxacin)左氧氟沙星(levofloxacin)曲伐沙星(trovafloxacin）莫西沙星（moxifloxacin）注：氟喹诺酮类均采用“-oxacin”命名，我国音译为“沙星”。51.抑制DNA回旋酶：G-菌作用靶点与细菌DNA回旋酶（拓扑异构酶Ⅱ）的A亚单位结合，干扰酶的切割与连接功能，阻止DNA复制，达到杀菌作用。抗菌作用机制干扰细菌DNA复制62.抑制拓扑异构酶Ⅳ：G+菌作用靶点解环连3.其他机制诱导DNA的SOS修复→DNA错误复制→基因突变改变细胞壁多糖肽成分→糖肽降解→菌体裂解7耐药机制1细菌DNA回旋酶基因突变，亲和力降低2细菌膜通道关闭，药物摄入减少3细菌对药物主动泵出增多8第三代特点：①对G-菌作用强：球菌、杆菌均有效G-杆菌：肠杆菌(埃希菌、志贺菌、沙门菌)流感杆菌、铜绿假单胞菌(环丙沙星最有效)G-球菌：淋球菌、脑膜炎球菌②对结核杆菌、军团菌、衣原体、支原体作用较强③对G+菌有一定作用：金葡菌，链球菌④部分对厌氧菌有一定作用第四代特点：①保留，②③④增强抗菌特点：广谱，静止期杀菌药9体内过程药代动力学特性良好口服吸收好，多价阳离子和抗酸药影响吸收血浆蛋白结合率低，表观分布容积大分布广泛，组织药物浓度高半衰期相对长，主要经肝肾两种方式消除1011临床应用广泛泌尿生殖道感染呼吸系统感染肠道感染与伤寒骨、关节、皮肤软组织感染121.胃肠道反应：2.CNS毒性：头痛、失眠机制：抑制GABA与受体结合预防：精神病或癫痫病史着不宜用避免与茶碱或NSAID合用3.过敏反应：皮疹、光敏反应（司帕、洛美多见）预防：避免日照4.软骨损害（儿童）：关节肿痛预防：孕妇、乳母和儿童不宜用不良反应少，发生率低13诺氟沙星(norfloxacin)在肾脏和前列腺中的药物浓度高主要用于G-菌所致肠道、泌尿生殖道感染环丙沙星(ciprofloxacin)最常用抗G-菌作用强，尤肠杆菌科和铜绿假单胞菌抗G+球菌作用中等、对厌氧菌无效可诱发跟腱炎和跟腱断裂，老年人和运动员慎用常用氟喹诺酮类药的特点14氧氟沙星(ofloxacin)尿液、胆汁中浓度高抗G-菌、G+球菌对结核杆菌、沙眼衣原体、厌氧菌有效左氧氟沙星氧氟沙星的左旋体抗菌活性是氧氟沙星的2倍不良反应最低（胃肠反应）15洛美沙星体外抗菌活性无独特优势，光毒性氟罗沙星长效，体内抗菌活性强，光毒性司帕沙星长效，广谱，光毒性抗G+球菌、厌氧菌、结核杆菌、衣原体、支原体强抗军团菌、G-菌同环丙沙星莫西沙星长效，抗G+球菌、厌氧菌的作用更强16第二节磺胺类药和甲氧苄啶(TMP)分类17化学结构对氨苯甲酸（PABA）对氨基苯磺酰胺18抗菌作用机制抑制二氢蝶酸合成酶二氢喋啶+PABA二氢叶酸四氢叶酸二氢蝶酸合成酶二氢叶酸还原酶磺胺类药(与PABA竞争)嘌呤、嘧啶核酸合成甲氧苄啶(TMP)乙胺嘧啶甲氨喋呤㈠㈠外源性叶酸（人及动物）二氢蝶酸+L-谷氨酸19磺胺类药或TMP单用为抑菌药，合用则双重阻断叶酸代谢，呈现杀菌作用磺胺类药不影响人体叶酸代谢脓液及坏死组织含大量PABA，局麻药普鲁卡因的代谢物为PABA，均降低磺胺的抗菌作用抗菌特点20耐药机制细菌代谢途径改变细菌PABA产生增加，削弱磺胺竞争性细菌二氢蝶酸合成酶改变，亲和力下降细菌直接利用外源性叶酸21抗菌谱广谱，慢效抑菌药G+菌：溶血性链球菌、肺炎球菌G-菌：脑膜炎球菌、淋球菌、鼠疫杆菌及肠杆菌科沙眼衣原体、疟原虫、弓形虫、卡氏肺孢子虫22吸收：口服易吸收类；口服难吸收类；分布：广泛，SD易透过血脑屏障代谢：肝内乙酰化灭活排泄：原形或乙酰化物经肾排出，在酸性尿中易析出结晶而损害肾脏体内过程23肾脏损害：结晶尿、血尿、管型尿，SD常见大量久用应多饮水，加服NaHCO3过敏反应：皮疹、药热血液系统：G6PD缺乏者致溶贫，新生儿核黄疸其他：恶心、呕吐、头晕、乏力、肝损害TMP可引起巨幼红细胞贫血不良反应24常用磺胺类药物特点及应用25磺胺异噁唑（sulfafurazole，SIZ）•短效类磺胺•用于敏感菌所致泌尿道感染•不良反应较多口服易吸收类磺胺药26磺胺嘧啶（sulfadiazine,SD）•中效类磺胺•血浆蛋白结合率最低，血脑屏障透过率最高•流行性脑膜炎首选药与乙胺嘧啶合用治疗弓形虫病用于艾滋病患者奴卡菌感染•肾脏损害较常见口服易吸收类磺胺药27磺胺甲噁唑（sulfamethoxazole，SMZ）•中效类磺胺，又称新诺明•抗菌谱广，作用强，抑制大多数G-和G+菌，对放线菌、奴卡菌、衣原体、弓形虫敏感•用于泌尿道、呼吸道、消化道感染，伤寒、流行性脑膜炎等•过敏反应较常见，可造成肾损害口服易吸收类磺胺药28•口服难吸收类•在肠内释放出磺胺吡啶和5-氨基水杨酸，有抗菌、抗炎作用•用于治疗溃疡性结肠炎柳氮磺吡啶（SASP）口服难吸收类磺胺药29•磺胺米隆（SML，甲磺灭脓）抗菌作用不受脓液及坏死组织的影响对铜绿假单胞菌、金葡菌、破伤风梭菌作用强用于烧伤和创伤后创面感染，刺激性大。局部外用磺胺药•磺胺嘧啶银（SD-Ag）具有抗菌与收敛作用，不受脓液的影响对铜绿假单胞菌作用强于SML刺激性小，用于烧伤、烫伤创面感染。•磺胺醋酰钠（SA-Na）无刺激性，用于沙眼、结膜炎、角膜炎。30磺胺增效药甲氧苄啶（trimethoprim,TMP）抗菌机制：抑制二氢叶酸还原酶TMP与磺胺合用机制：抗菌谱相似，属抑菌药双重阻断叶酸代谢，呈杀菌作用减少耐药菌株产生半衰期与中效磺胺药接近制剂：双嘧啶片：SD+TMP复方新诺明(SMZco):SMZ+TMP31硝基呋喃类•呋喃妥因（呋喃坦啶）口服易吸收，尿药浓度高，用于泌尿道感染。•呋喃唑酮（痢特灵）口服吸收少，肠内药物浓度高，用于菌痢，肠炎。硝基咪唑类甲硝唑、替硝唑第三节其他合成类抗菌药32目的要求：1.掌握喹诺酮类药物的抗菌作用机制、抗菌谱、体内过程和不良反应；熟悉各种喹诺酮类的特点。2.熟悉磺胺类药物、甲氧苄啶的作用机制、抗菌特点、临床应用、体内过程和不良反应。3.了解呋喃妥因和呋喃唑酮的作用和用途。本章小结