仿制药药理毒理要求与问题--程鲁榕

程鲁榕（仅代表个人观点）2011.1仿制药药理毒理要求与问题一、概述二、技术要求与问题三、小结仿制药一、概述二、技术要求与问题三、小结仿制药我国仿制药研究水平-对被仿品种的甄别能力？仿制药的仿创结合能力-新剂型、新工艺等？创新－仿制－再创新现状张华吉ChineseJournalofNewDrugs2009,18(7)科学选择被仿制药关注当下临床价值评价（历史、审评审批、国家标准）扎实的药学研究基础数据较全面的临床安全、有效研究支持有力的非临床安全、有效研究支持优选基础上保证仿制药可替代被仿制药仿制药研发与评价核心IMS公司:未来5年仿制药销售额将以14%～17%速度递增，比整个医药行业的销售预期多9%。2008年全球将有年销售额约200亿美元的药品面临专利过期。[1]中国商品网.2008年全球药品市场预测[EB/OL].=6786.[2009-03-12].机遇《药品注册管理办法》第七十四条仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种，应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。拉氧头孢抗菌活性：R异构体S异构体R型与S型在体内的比值随用药时间延长而改变R异构体排出较快，故复合异构体的抗菌活性下降。报道：不同厂家产品的两种异构体在体内的行为特征有差异，而HPLC测定不能区分该差异。《药品注册管理办法》第八十三条已确认存在安全性问题的上市药品，国家食品药品监督管理局可以决定暂停受理和审批其仿制药申请。关注安全性问题SFDA撤销甲磺酸培高利特（1988-2008年）美撤市:增加心脏瓣膜损害的风险盐酸芬氟拉明（1973-2009年）-引起心脏瓣膜损害、肺动脉高压、心力衰竭、心动过速、心慌、胸闷、血尿、皮疹、恶心、头晕等严重不良反应-用于减肥风险大于利益暂停受理和审批仿制药申请《关于加强葛根素注射剂管理的通知》（国食药监注[2005]647号）中规定暂停受理葛根素注射剂的已有国家标准药品的注册申请。《关于暂停受理银杏达莫注射液等117个品种已有国家标准药品注册申请有关事宜的通知》（国食药监注[2005]52号）国家食品药品监督管理局要求，自2007年6月8日起，药品生产、经营、使用单位应暂停生产、销售和使用马来酸替加色罗各类制剂(增加心血管缺血事件)，已上市药品由生产企业负责收回；暂停马来酸替加色罗各类制剂新药和仿制药注册申请的受理，并暂停马来酸替加色罗各类制剂的审批。关注安全性问题SFDA关注罗格列酮及其复方制剂（2000-2010）2010年9月25日发布：关注罗格列酮及其复方制剂的安全性问题及其国外采取的新监管措施。-2010年9月23日EMEA建议暂停文迪雅（罗格列酮片）及其复方制剂的上市许可。已有的限制性措施无法降低其心血管风险，认为其与液体潴留和增加心衰风险有关。同日，FDA发布信息，严格限制文迪雅的使用。申报资料审查化学药品5、6类(1253)-184（15%）-496（40%）中药、天然药物8、9类(197)-28（14.2%）-51（25.8%）问题-完整性、数据真实性药学、基本情况、管理信息生物等效性、药理毒理避免遗漏重要研究-退出审评程序-补充资料一、概述二、技术要求与问题三、小结仿制药强调：仿品种而非仿标准仿制药研究目标仿制药研究不能机械套用已有国家标准，应以仿制药与被仿制药的安全、有效一致为目标，针对具体品种制定个性化注册标准不同申报者的药学基础可能不同-采用不同原料药生产工艺、制剂处方工艺的产品质量控制方法不同仿制药国内国外仿制药相关技术要求化药:3、6类中药、天然药物：9类生物制品：15类3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。化药注册分类3非临床试验资料要求国外已经上市的产品要求各申报资料基本完整-药理试验-毒理试验化药注册分类3药理毒理16、药理毒理研究资料综述。17、主要药效学试验资料及文献资料。18、一般药理研究的试验资料及文献资料。19、急性毒性试验资料及文献资料。20、长期毒性试验资料及文献资料。21、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验研究和文献资料。22、复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验资料及文献资料。23、致突变试验资料及文献资料。24、生殖毒性试验资料及文献资料。25、致癌试验资料及文献资料。26、依赖性试验资料及文献资料。27、动物药代动力学试验资料及文献资料。化药注册分类36.已有国家药品标准的原料药或者制剂。一般不要求进行动物研究16、药理毒理研究资料综述。+关注：-异构体、多晶型等影响-注射剂、外用制剂、特殊制剂必要的动物试验化药注册分类66.已有国家药品标准的原料药或者制剂。仿制药和原创药的五个一致（成分、剂型、标准、有效性、安全性）必须是大生产条件下的样品参比制剂的对照研究化药注册分类6-特殊制剂潜在影响药物体内特征-有效/安全考虑:药效、毒性试验-注射剂、外用制剂考虑:局部毒性（刺激、过敏、溶血）化药注册分类6注册分类9仿制药指注册申请我国已批准上市销售的中药或天然药物。中药注册分类9第十一条仿制药的注册申请，应与被仿制药品的处方组成、药材基原、生产工艺（包括药材前处理、提取、分离、纯化等）及工艺参数、制剂处方保持一致，质量可控性不得低于被仿制药品。如不能确定具体工艺参数、制剂处方等与被仿制药品一致的，应进行对比研究……中药注册管理补充规定国食药监注[2008]3号,1/08中药外用制剂相关问题的处理原则（二）处方中含有现代研究发现有严重毒性的药材，如含有马兜铃酸成分药材的制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性方面的一致性。（三）处方中含有化学药物（维生素等除外）或单一中药有效成分的中药外用制剂，在仿制和减免临床研究的改剂型时，应注重辅料改变对药物吸收利用的影响，应提供充分的研究资料，说明仿制药与已上市药品，改剂型品种与原剂型在安全性和有效性方面的一致性。中药、天然药物仿制的必要性？处方：含重金属历史：无规范安全性研究•全面的毒理试验？•安全性如何评价？•临床考虑治疗疾病的轻重程度同类上市药品比较必要性例中药、天然药物仿制促孕、保胎、催乳类制剂，处方中含现代报道有遗传毒性、生殖毒性或可疑阳性的中药-遗传毒性?-生殖毒性？成份占总固体90%过敏性溶血性刺激性一般药理急性毒性长期毒性过敏性溶血性刺激性成份占总固体90%中药、天然药物注射剂基本技术要求07.12申请仿制的中药、天然药物注射剂，如结构明确的成份占总固体90%以上的有效成分保证中药或天然药物仿制的一致性问题药品标准不明确（46%）处方不完整，缺少药味剂量无制法或制成总量关键工艺参数不明确-XXX原质量标准不明确，且标准来源无出处-XX提取物，仿制原料药，原标准处方量和制成总量均不明确，而且在制法中无具体的提取溶剂使用量和处理时间15.已有国家药品标准的生物制品。药理:药效+药代±毒理:一般药理+急毒+长毒+免疫毒性±生物制品15侧重比较分析制备工艺、质量标准和生物学活性（必要时包括药代）与已上市销售制品的一致性。如与已上市制品基本相同-立题成立不同工艺或采用纯化溶剂不同-同样产品内在质量的差异美：-rTPA由原转瓶培养改为悬浮培养-活性降低；-凝血因子Ⅷ病毒灭活工艺改为加热法使用6月，多数人产生抗体生物制品15毒理：一种相关动物长毒：一个月药效：1－2项主要药效稳定性差-易失活特异性强-动物种属免疫原性-生物活性多组织亲和性-作用广泛申请减免药理毒理研究:结合质量标准中的活性检测综合考虑,充分确证其与已上市制品的一致性生物制品15仿制药研究关注•立题优选•各技术环节立题优选的背景调研被仿制药的疗效与安全性评价-临床所处地位-上市后国内外最新评价-重要ADR、修改说明书信息安全性、有效性研究和评价关注某些早期上市药品-缺乏充分的研究-说明书不完善，临床信息或缺-缺少系统再评价，存在安全、有效问题立题时：-充分调研已上市药品分析安全、有效和质量可控信息的完整性、适应证定位的合理性，判断研发必要性-相应研究安全、有效信息不全-补充完善？立题优选•仿国外文献报道:上市后ADR-较严重ADR：肾功能不全、葡萄膜炎、严重低血压等资料:国外临床研究支持力度？临床前资料辅助支持力度？评价:无法对安全、有效进行充分全面的评价和利弊权衡。立题优选安全、有效研究和评价关注上市同产品处方等信息-辅料种类和用法用量、药包材药品特性-pH值、溶解度、吸湿性、异构体、多晶型等稳定性(光、温度等）生物学特性(药动学、ADR)立题优选XXX进口药品国外上市：1956年申报资料：未提供有力的循证医学证据支持其有效性立题优选XXX仿国外非临床：国外说明书临床：缺乏支持相应适应证的随机、对照研究说明书内容：相关适应证的疗效、安全无循证医学证据立题优选仿国外上市的改剂型品种国外：注射液国内：粉针剂无菌保障：一般粉针剂的无菌保障水平低于终端灭菌申报资料：剂型选择的依据？立题优选药学研究立题依据药理毒理研究临床研究技术支持药学研究保证药品质量的先行研究关乎有效安全评价的基础原料药制剂质量标准影响产品质量各要素-药物本身-稳定性影响因素-杂质……确认同质性结构确认XXX原料药：含多个手性中心-原料药光学异构型体研究？合成过程中如何控制光学异构型体？光学异构型体的确证和检查？结论：暂无法支持对原料药光学异构体和光学纯度的评价。原料药杂质研究：不符合ICH和中国SFDA发布的杂质研究相关指导原则的要求，无法有效控制产品的质量例处方确认XXX主要成分：维生素D2被仿产品：处方使用的是维生素D3例有关物质确认化药：1253（5/6）不通过：184个（15%）补充；496个（40%）原因之一：缺少有关物质质控研究5-羟甲基糠醛（5-HMF）是葡萄糖等单糖化合物在高温或弱酸等条件下脱水产生的醛类化合物，稳定性差、易分解成乙酰丙酸和甲酸或发生聚合反应毒性：对人体横纹肌及内脏均有损伤例仿制原料药生产工艺、制剂处方工艺、辅料种类和用量等与已上市药品不一致，可能导致-产品安全、有效性的物质基础不一致原料药的有关物质残留溶剂种类、含量晶型等仿制原料药比较研究XXX质量研究工作不完善。本品为多组份抗生素，未与上市同品种进行组份及有关物质等项目的对比研究，无法确证与上市产品物质基础的一致性。XXX未进行本品与原发公司产品的质量对比研究，无法判断本品与原发厂产品的质量差异。例原料药研究质量研究：未对光学异构体杂质进行定量控制，稳定性研究也未进行光学异构体的稳定性研究稳定性研究：考察项目不全，缺乏澄明度、光学异构体、无菌、细菌内毒素等检查。现有资料不能全面评价本品稳定性。有关物质：为注射用原料，聚合物是与安全性密切相关的关键质控项目，本品未对聚合物进行研究。例原料药研究涉及3.1类的进口原料药关注该原料药中国是否上市XXX属于尚无中国国家药品标准的原料药。按照《药品注册管理办法》附件2的有关规定，即单独申请进口尚无中国国家药品标准的原料药，应当使用其制剂进行临床试验，而本品无相应制剂同时申报，无法进行临床研究。例注射用XXX国内批准的XXX原料药仅用于口服制剂申报资料：-口服原料药制备注射用原料的精制工艺的选择依据?-详细精制工艺、精制前后质量对比等研究?杂质研究：未对可能在生产和储存中产生的杂质进行详细研究，对于大于0.1％以上的杂质缺乏必要的确定和限度设定依据。例