局部麻醉剂“苯佐卡因”的制备及波谱鉴定(18-20)

邓字巍Email:[e-mail]:18710546906局部麻醉剂“苯佐卡因”的制备及波谱鉴定1一.实验目的21、通过苯佐卡因的合成，了解药物合成的基本过程2、掌握酰化、氧化、水解、酯化的原理及基本操作。3、熟悉化合物结构确证的常用方法，并对本品进行红外光谱等波谱的测定以确证本品的结构。3最早的局部麻醉药是从南美洲生长的古柯植物中提取的古柯生物碱或称柯卡因，但具有容易成瘾和毒性大等缺点。化学家在搞清了古柯碱的结构和药理作用之后，合成出数百种局部麻醉剂，多为羧酸酯类（作用更强，副作用较小和较为安全）。苯佐卡因和普鲁卡因是在1904年前后发现的两种。局部麻醉剂4羧酸酯类局麻剂一般通式可表示如下：这类药物均有如下共同的结构特征：分子的一端是芳环，另一端则是仲胺或叔胺，两个结构单元之间相隔1~4个原子连接的中间链。苯环部分通常为芳香酸酯，它与麻醉剂在人体内的解毒有着密切的关系；氨基还有助于使此类化合物形成溶于水的盐酸盐以制成注射液。5二.实验步骤1.苯佐卡因通常由对硝基甲苯首先被氧化成对硝基苯甲酸，再经乙酯化后还原而得。这是一条比较经济合理的路线。62.本实验采用对甲苯胺为原料，经酰化、氧化、水解、酯化一系列反应合成苯佐卡因。此路线虽然比以前对硝基甲苯为原料长一些，但原料易得，操作方便，适合于实验室小量制备。酰化氧化水解酯化7一.对氨基苯甲酸的制备以对甲苯胺为原料，经乙酰化，氧化和酸性水解，制取对氨基苯甲酸(合成涉及三个反应)【基本原理】1.将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺，这是一个制备酰胺的标准方法，其目的是在第二步高锰酸钾氧化反应中保护氨基，避免氨基被氧化，形成的酰胺在所用氧化条件下是稳定的。2.对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基。氧化过程中，紫色的高锰酸盐被还原成棕色的二氧化锰沉淀。鉴于溶液中有氢氧根离子生成，故要加入少量的硫酸镁作为缓冲剂，使溶液碱性变得不致太强而使酰胺基发生水解。反应产物是羧酸盐，经酸化后可使生成的羧酸从溶液中析出。3.酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基，此反应在稀酸溶液中很容易进行。8(1)(2)(3)将对甲苯胺用乙酸酐处理转变为相应的酰胺对甲基乙酰苯胺中的甲基被高锰酸钾氧化为相应的羧基酰胺的水解，除去起保护作用的乙酰基9【主要试剂与物理性质】对甲苯胺醋酸酐高锰酸钾硫酸镁晶体对甲苯胺(p-toluidine)：分子量107.16，沸点200℃，熔点44-45℃。微溶于水，易溶于乙醇、乙醚及丙酮，本品吸入或接触皮肤时有毒，并有蓄积性危害,应避光保存。对氨基苯甲酸(p-aminobenzoicacid)：分子量137.14，熔点186~187℃,难溶于冷水，易溶于乙醇、乙醚乙酸乙酯和冰乙酸，在空气中或见光变浅黄色。本品对眼睛、呼吸系统和皮肤有刺激性醋酸钠10【操作步骤】1.对甲基乙酰苯胺在250mL烧杯中，加入3.8g对甲苯胺，90mL水和3.8mL浓盐酸，必要时在水浴上温热搅拌促使溶解。若溶液颜色较深，可加适量的活性炭脱色后过滤。同时配制6g三水合醋酸钠溶于10mL水的溶液，必要时温热至所有的固体溶解。将脱色后的盐酸对甲苯胺加热至50℃，加入4.2mL醋酸酐，并立即加入预先制备好的醋酸钠溶液，充分搅拌后将混合物置于冰浴冷却，此时应析出对甲基乙酰苯胺的白色固体。抽滤，用少量冷水洗涤，干燥后称重，产量约3-4g。112.对乙酰氨基苯甲酸在250mL烧杯中，加入上述制得的对甲基乙酰苯胺(约3.5g)、10g七水合结晶硫酸镁和175mL水，将混合物在水浴上加热到约85℃。同时制备10.3g高锰酸钾溶于35mL沸水的溶液。在充分搅拌下，将热的高锰酸钾溶液在30min内分批加到对甲基乙酰苯胺的混合物中，以免氧化剂局部浓度过高破坏产物。加完后，继续在85℃搅拌15min。混合物变成深棕色，趁热用两层滤纸抽滤除去二氧化锰沉淀，并用少量热水洗涤二氧化锰沉淀。若滤液成紫色，可加入1~1.5mL乙醇煮沸直至紫色消失，将滤液再用折叠滤纸过滤一次。冷却无色滤液，加20％硫酸酸化至溶液呈酸性，此时应生成白色固体，抽滤，压干，干燥后对乙酰氨基苯甲酸产量约2~3g。纯化合物的熔点为250~252℃。湿产品可直接进行下一步合成。123.对氨基苯甲酸称量上步得到的对乙酰氨基苯甲酸，将每克湿产品用5mL18％的盐酸进行水解。将反应物置于125mL圆底烧瓶中，加热缓缓回流30min。待反应物冷却后，加入15mL冷水，然后用10％氨水中和，使反应混合物对石蕊试纸恰成碱性，切勿使氨水过量。每30mL最终溶液加1mL冰醋酸，充分摇振后置于冰浴中骤冷以引发结晶，必要时用玻棒摩擦瓶壁或放入晶种引发结晶。抽滤收集产物，干燥后以对甲苯胺为标准计算累计产率。13【思考题】1对甲苯胺用醋酐酰化反应中加入醋酸钠的目的何在？2对甲乙酰苯胺用高锰酸钾氧化时，为何要加入硫酸镁结晶？3在氧化步骤中，若滤液有色，需加入少量乙醇煮沸，发生了什么反应？4在最后水解步骤中，用氢氧化钠溶液代替氨水中和，可以吗？中和后加入醋酸的目的何在？14二.对氨基苯甲酸乙酯的制备以对氨基苯甲酸和乙醇,在浓H2SO4催化下，制备对氨基苯甲酸乙酯【基本原理】15【试剂与规格】对氨基苯甲酸（自制）,95％乙醇,浓硫酸【物理常数及化学性质】对氨基苯甲酸乙酯(ethyl-p-aminobenzoate)：分子量165.19，熔点91~92℃。不溶于水，易溶于乙醇、乙醚和稀酸。16【操作步骤】在50mL圆底烧瓶中，加入1g对氨基苯甲酸和12.5mL95%乙醇，旋摇烧瓶使大部分固体溶解。将烧瓶置于冰水浴中冷却，加入1mL浓硫酸，立即产生大量沉淀（在接下来的回流中沉淀将逐渐溶解），将反应混合物在水浴上回流1h，并时加摇荡。将反应混合物转入烧杯中，冷却后分批加入10％碳酸钠溶液中和（约需6mL），可观察到有气体逸出，并产生泡沫（发生了什么反应？），直至加入碳酸钠溶液后无明显气体释放。反应混合物接近中性时，检查溶液pH，再加入少量碳酸钠溶液至pH为9左右。在中和过程中产生少量固体沉淀（生成了什么物质？）。将溶液转入分液漏斗中，并用少量乙醚洗涤固体后并入分液漏斗。向分液漏斗中加入20mL乙醚，振荡萃取。经无水硫酸镁干燥后蒸去乙醚和大部分乙醇，至残余油状物约1mL为止。残余液加入乙醇和水混合液，得到结晶，产量约0.5g。对氨基苯甲酸乙酯的红外和核磁共振图谱17【思考题】1.本实验中加入浓硫酸的量远多于催化量，为什么？加入浓硫酸时产生的沉淀是什么物质？试解释之。2.酯化反应结束后，为什么要用碳酸钠溶液而不用氢氧化钠进行中和？为什么不中和至pH为7而要使溶液pH为9左右？