低分子肝素之大不同-0422-V1

2012年低分子肝素之大不同血栓产品科室会速碧林低分子肝素与普通肝素的区别不同的低分子肝素之间也存在各种差异普通肝素(UFH)是一个复杂的混合物肝素是一类糖胺聚糖,由糖醛酸和葡萄糖胺以1→4键连接起来的重复二糖单位组成的多糖链的混合物。含10—30个二糖单位不等,分子量3000—30000,平均分子量15000。肝素中包含10种不同的单糖(4种糖醛酸和6种葡萄糖胺),从而使得肝素的整个结构变得异常复杂,到目前为止,肝素的精确结构还不清楚.成品肝素中,只有三分之一的肝素分子能与AT(抗凝血酶)结合.肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vol.19,No.5Chest2001;119;64S-94S普通肝素抗凝机制肝素加速抗凝血酶反应依赖于一个独特的戊糖序列,约占自然肝素链的三分之一。含戊糖序列的肝素链与AT具有高度亲和性,并且诱导构象变化从而激活AT。缺乏该序列的肝素对AT的亲和性低1000倍,并且激活能力也很弱。AT对Xa的抑制只需要构象的变化,因而只需戊糖序列,而对IIa的抑制不仅需要戊糖序列,至少还需要戊糖序列附近的13个糖残基,这样长度的肝素链才能作为桥梁,使AT与IIa都结合上形成一个三元复合体,加速对IIa的抑制。肝素结构与功能的研究进展.高宁国等,《生物工程进展》1999,Vol.19,No.5IIaXaATIII低分子肝素（LMWH）由普通肝素制成LMWH都是以未分级肝素为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解所得。LMWH的平均分子量约为普通肝素的三分之一。普通肝素和LMWH间药代动力学,抗凝活性及其他生物活性不同,主要源自两者和循环及细胞上蛋白的结合属性不同。物理：过滤化学：解聚酶学：肝素酶高亲和力戊糖结构普通肝素分子量～15000LMWH分子量～5000HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionLMWH血浆蛋白结合更少LMWH（平均分子量~5000）普通肝素（平均分子量~15000）AT血浆蛋白血浆蛋白LMWH与UFH相比：与AT以外的蛋白结合少于UFH剂量的量效关系更可预测药代动力学更容易掌控剂量HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionLMWH与血小板和PF4结合更少研究显示，肝素与血小板和PF4的结合与糖链的长度相关。糖链越长，结合越多。LMWH较普通肝素大大降低了与血小板和PF4的结合。从而使肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生率大大降低。–使用UFH的患者发生率为1－3％（牛源性比猪源性肝素更常见）。–使用LMWH的患者发生率为0－0.8％。HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEditionCHEST2009;135:1651–1664LMWH与骨细胞结合更少LMWH更少的跟骨细胞结合，对成骨细胞和破骨细胞激活影响小，从而减少骨质流失。1研究显示，LMWH显著改善UFH引起的骨代谢异常。21.HirshJ,etc.LowMolecularWeightHeparins,4thEdition2.LaiKN,HoK,CheungRC,etal.IntJArtifOrgans,2001;24(7);447-455DurantiE,LipidChangesinHemodialysisintheCourseofAnticoagulationwithFraxiparine.DialysisandTransplantation2003;32:490-8LMWH显著改善血透患者血脂从普通肝素到LMWH肝素的分子量显著降低使用方便性和安全性大大提高低分子肝素是不同的——权威共识美国药品与食品管理局（FDA）[1]“FDA提醒医生和其他卫生专业人员关于LMWH应用的要点，某一特定LMWH不能与其他LMWH互换”美国胸科医师学会（ACCP）[2]“LMWH是通过不同的方法解聚而成，因此，在一定程度上他们的药代动力学特性和抗凝活性存在差异，并且在临床应用时不可相互替代国际血管医学联盟2006专家共识（ICS）[3]“目前欧洲和北美的管理机构认为：不同的LMWH是不同的药物制剂。LMWH各自特定的适应证需要通过临床的确认……对这些药物进行治疗互换是不合适的”世界卫生组织（WHO）[4]“本机构认为……所有的LMWHs在许多方面的确是不同的，包括：分子量、生化特性、抗Xa:IIa比等……”1.TheUASFoodandDrugAdministration(FDA)alert.JAMA,1993;270:1672.2.HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.3.NicolaidesAN,etal.IntAngiol,2006,25:101-61.4.WHOWorkingGrouponBiologicalStandardizationofUnfractionatedHeparin,WHOHeadquarters,Geneva,Switzerland,7-8Sep,1999.首先，不同的LMWH，制备工艺不同欧洲和中国药典针对LMWH标准不同2008欧洲药典中国生化药物杂志2004年第25卷第1期欧洲药典对各个品种的LMWH有明确的细分标准，中国药典尚未细分LMWH，只有一个标准。欧洲药典中对产品的质量标准项目较多，尤其对杂质控制有严格的标准。中国药典的规定比较简略。欧洲和中国药典对LMWH标准不同欧洲药典中国药典分子量标准•平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60％•达肝素5600－6400•依诺肝素3800－5000•那屈肝素3600－5000平均MW在8000以下，小于8000的级分不少于60％抗凝活性标准抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5抗Xa因子与抗IIa因子活性不小于1.5杂质标准涵盖产品性状，亚硝酸盐含量，亚硝胺含量等标准无明确规定2008欧洲药典中国生化药物杂志2004年第25卷第1期不同LMWH的制备方法不同LMWH都是以未裂解肝素为原料，用物理、化学等方法将其分解或降解，得到的具有较低相对分子质量（Mr）的组分或片段。目前FDA批准的三种LMWH的制备方法分别有：亚硝酸裂解法（那屈肝素、达肝素），β消除化学解聚法（依诺肝素），肝素酶消化法（亭扎肝素）目前国内的LMWH基本以亚硝酸裂解法为主。HirshJ,etal.Chest2004,126:188S-203S.中国生化药物杂志2004年第25卷第1期亚硝酸盐LMWH制品的一种常见杂质亚硝酸盐是LMWH制品的一种常见杂质–亚硝酸降解法是一种常见的LMWH制备方法–亚硝酸盐广泛应用与食品、工业生产中亚硝酸盐过量会导致带遗传毒性副产物的产生亚硝酸盐是亚硝胺类化合物的前体物质。亚硝胺是强致癌物Kilfoy,BA,2010，IntJCancer.Coss,A.AmJEpidemiol2004;159(7):693-701Huang,Y.G，MutatRes1996;358(1):7-14Rogers,M.A.,CancerEpidemiolBiomarkersPrev1995;4(1):29-36.研究显示那屈肝素亚硝酸盐含量低于达肝素G.Berettaetal./JournalofPharmaceuticalandBiomedicalAnalysis49(2009)1179-1184NO2-亚硝酸盐N－NO亚硝胺2012年2月，FDA对22个中国肝素原料供应商发出警告FDA警告原因：肝素原料存在质量问题美国每年有1200万人使用肝素类药物进行抗凝治疗。2008年，在美国因使用被污染或掺入次级品的肝素导致了诸多死亡案例。劣质肝素引起的不良反应包括过敏及超敏反应。被警告的肝素类产品中掺入了过硫酸化的硫酸软骨素（OSCO）。这种物质在肝素的生产过程中不会出现，在产品中出现的原因只能是人为加入从而降低生产成本。FDA警告原因：过硫酸化的硫酸软骨素（OSCO）。OSCO,糖胺聚糖的一种，由D-葡糖醛酸和N-乙酰氨基半乳糖以β-1,4-糖苷键连接而成的重复二糖单位组成的多糖，并在N-乙酰氨基半乳糖的C-4位或C-6位羟基上发生硫酸酯化。大量存在于动物软骨中。OSCO是动物软骨组织提取的廉价化学替代品。经过硫化后的硫酸软骨素在化学结构上与肝素更相似，并以相似的方式凝聚在一起，用一般的检验方法无法辨别出来。为了降低成本，肝素原料供应商向肝素里添加了过硫酸软骨素（oversulfatedchondroitinsulfate，OSCS）。OSCSisnotpartofthemanufacturingprocessforheparinanditspresencesuggeststhatsomewhereinthesupplychainOSCShasbeenaddedintentionallytoheparinforfinancialreasonsbecauseitisaverycheapmaterialpreparedbyasimplesyntheticprocess.Inaddition,itmimicscertainheparinpropertiessothatitwouldpassthencurrentUnitedStatesPharmacopeia(USP)specificationsforHeparinSodiumUSP.(TheUSPhassincerevisedin2009itsmonographforHeparinSodiumUSPtoincorporateteststhatcandetectthepresenceofOSCS).----FDAalert2012FebFDA警告原因：肝素原料污染后果十分严重Theadverseeventshaveincludedallergicorhypersensitivity-typereactionswithsymptomssuchaslowbloodpressure,angioedema,shortnessofbreath,nausea,diarrhea,andabdominalpain.速碧林从源头保证产品质量FDA针对肝素产品的第三次修订标准正在拟定中，新标准对杂质含量、肝素原料来源限制等方面的要求更加严格。测定硫酸软骨素（OSCS）的灵敏度达到0.1%，此前要求的灵敏度是1.0%。速碧林的肝素来源均是美国及欧洲的原料供应商,从源头上保证产品的质量.速碧林®制备工艺独特,产品更加可靠进口原料，法国生产通过国际标准检验我来自美国我来自欧洲速碧林®无菌的生产车间严格控制的生产质量其次，制备工艺和生产标准的不同，使各种LMWH表现出不同的分子结构和分子量分布，从而各种LMWH的药代动力学特点也不同各种LMWH的平均分子量不同LMWH平均分子量速碧林®3600－5000道尔顿克赛®3800－5000道尔顿法安明®5600－6400道尔顿*立迈青®8000道尔顿万脉舒®8000道尔顿博璞青®3600－5000道尔顿齐征®8000道尔顿产品说明书2010*欧洲药典标准2008各种LMWH的长链所占比重不同(7500道尔顿)速碧林®的分子量7500道尔顿的长链的比例最少:20%020406080100速碧林®依诺肝素达肝素parnaparinardeparintinzaparincertoparinUFH7500道尔顿(%)Fareedetal.SeminThrombHemost1996;22(1):77-91分子量的不同，抗凝机制不同分子量（道尔顿）抗凝作用1800－5400抗Xa5400抗Xa＋抗IIa或无抗凝活性IIaII纤维蛋白原纤维蛋白外源性途径内源性途径XaChest2001;119;64S-94S低分子量肝素,是各种糖胺分子的混合物，具有较强的抗Xa作用和较弱的抗IIa作用，其体外特性常以抗Xa/IIa值表示。抗凝血因子IIa的分子在血浆中迅速消失，LMWH药