第十一章 免疫遗传-15-11-3

Immunogenetics第十章免疫遗传Immunogenetics应用遗传学理论及方法对免疫现象进行遗传分析。免疫现象包括抗原遗传、抗体遗传、补体遗传、免疫反应性、组织不相容性、免疫遗传标志和疾病关联、免疫缺陷症。Immunogenetics人体红细胞抗原遗传ABO血型系统；Rh血型系统；新生儿溶血症人体白细胞抗原遗传组织不相容性人类红细胞抗原遗传血型系统(部分)，已发现271种血型抗原系统命名定位系统命名定位ABO9q34.1-q34.2Kidd18q11-q12MNS4q28-q31Diego17q12-q21P22q11.2-qterGerbich2q14-q21Lutheran19p12-q13XgXp22.32Rh1p36.2-p34Radin1pKell7q33Yt7q22Lewis19p13.3Hh19q13Duffy1q12-q23Indian11p13GalNac：N-乙酰半乳糖胺Gal：D-半乳糖Fuc：L-岩藻糖ABO血型系统物质合成示意图HH,Hhhh孟买型人类红细胞抗原遗传表现型基因型红细胞抗原抗体OOO（H）抗A、抗BAOA或AAA抗BBOB或BBB抗AABABA＋B无ABO抗原与抗体关系亲代ABO血型遗传父母血型子女可能有的血型子女不可能有的血型父母血型子女可能有的血型子女不可能有的血型O×OA×OA×AB×OB×BOA、OA、OB、OB、OA、B、ABB、ABB、ABA、ABA、ABA×BAB×OAB×BAB×AAB×ABA、B、AB、OA.BA、B、ABB、A、ABA、B、AB－O、ABOOORh血型系统Rh基因：受控于1p34.1-p36上的D和CE位点。RHD基因的产物为D抗原。RHCE基因的产物为C、c、E、e抗原，它们是同一结构基因的产物，但在转录过程中有1-2个外显子不同。若D位点上一对等位基因均发生突变或缺失，则为Rh(-)，其余为Rh(+)。新生儿溶血症又称胎儿成红细胞增多症，是由于胎儿与母亲的抗原不相容，并不是母亲或胎儿本身有异常。引起新生儿溶血病以ABO系统为最多，其次为Rh系统，其它如MN、Kell、Duffy系统等血型不合引起的本病较少见。上海调查数据：ABO不合的占85%，Rh不合占14.6%，其他不合占0.4%。新生儿溶血症ABO新生儿溶血症多发于O型的母亲，A型或B型的胎儿。表型：死胎、流产、或早产；贫血、水肿、肝脾肿大、心脏扩大、心力衰竭、核黄疸。Rh新生儿溶血症多见于Rh(-)的母亲，Rh(+)的胎儿。症状较轻。胎盘屏障Rh+胎儿Rh-母亲胎儿红细胞主要组织相容性复合体（Majorhistocompatibilitycomplex）_______________________________________SpeciesMHCSpeciesMHC________________________________________________________MouseH-2DogDLARatAgBRabbitRLAGuineapigGPL-ARhesusmonkeyRhLASwineSLAChimpanzeeChLABovineBoLAHumanHLA________________________________________________________人类白细胞抗原遗传人类白细胞抗原遗传人类白细胞抗原(HumanLeucocyteAntigen,HLA)也称移植抗原，属于MHC定位于6p21.3，全长3600kb，228个基因位点，128个功能基因。**抗原=分子=特异性人类白细胞抗原的特点免疫功能相关基因最集中和最多的一个区域。128个基因（39.8％）产物均具有免疫功能；基因密度最高的一个区域，平均每16kb就有一个基因；多态性最丰富的一个区域，至2006年已正式命名的等位基因数目达2320个；与疾病关联最为密切的一个区域。第6号染色体短臂HLA区域主要基因排列示意图HLAI类基因区经典型HLAI类基因遗传控制：α重链位点及等位基因数(HLA-A478,HLA-B805,HLA-C256)β轻链位点(15号染色体,β2微球蛋白)分布：所有有核细胞的细胞膜上结构：α链(多态性)，β链HLAI类基因区Non-classicalclassIgene,HLA-IbHLA-E9allelesHLA-J9allelesHLA-F20allelesHLA-K6allelesHLA-G23allelesHLA-L6allelesHLA-H12allelesMICgenes(MHCclassIchainrelatedgene)MICA:61alleles(functionalgenes)MICB:25alleles(functionalgenes)MICC、MICD、MICE：pseudogenesHLAII类基因区经典型HLAII类抗原（由α链和β链组成）HLA-DR：DRA（α链）3genesDRB1-B9(β链)573genesHLA-DQ：DQA1(34genes)DQB1(73genes)HLA-DP：DPA1(23genes)DPB1(125genes)不同单体型中DR基因的组合HLAII类基因区Non-classicalIIgeneHLADM:DMA(4),DMB(7)HLADO:DOA(12),DOB(9)HLADN:与I类分子加工递呈有关基因TAP：TAP1（7），TAP2（4）LMP：LMP2，LMP7部分与HLA相关联的疾病疾病HLA分子患者(%)对照(%)RRλsMIM强直性脊柱炎B2795915046106300类风湿关节炎DR4813395-8180300多发性硬化症DR2,DR686331230126200系统性红斑狼疮DR2,DR3,C4A*Q07533610-201527001型糖尿病DQ881231415222100银屑病Cw6873377177900组织不相容性(histoincompatibility)除自体移植或同系移植(一卵双生)外，随机同种异体移植物难免带有受者所缺的抗原，从而为受者免疫系统所识别而引起排异反应。供者和受者之间的这种组织不相容性是临床输血与器官移植的巨大障碍。组织配型组织配型的原则是使供者与受者的ABO血型抗原和HLA抗原相同，或者供者没有受者所缺的抗原，这时受者的免疫系统并无“非己”抗原可识别，构成组织相容性(histocompatibility)，移植物就可以成活。输血配型+不相容；－相容受者血型供者血清ABABOA－++－B+－+－AB－－－－O+++－器官移植配型自体移植(autograft)组织相容同系移植(isograft)(同卵双生之间）同种异体移植(allograft,homograft)组织不相容异种移植(xenograft)器官移植配型肾、角膜、肝、脾、心、肺、肠等移植（非免疫活性细胞）血型抗原配型：同输血，但最好为全相同HLA配型：总的原则是供者和受者之间有尽可能多的HLA抗原相同。HLA单倍型(HLAhaplotype)：处于同一条染色体上的连锁基因群。器官移植配型肾移植（非免疫活性细胞）肾脏的选择：亲属供者：最好：同卵双生的同胞其次：HLA全相同的同胞再次：HLA半相同的同胞或亲子之间尸体供者：HLA抗原相同越多越好。如A、B、DR位点上6个抗原相同，则效果相当于HLA半相同的同胞。器官移植配型预存抗体的检测（淋巴细胞交叉配型）预存抗体：抗HLA抗体，由输血等产生供者淋巴细胞（T、B）+受者血清+补体T(+)B(+)：受者血清有针对供者HLA系统I类抗原的抗体----移植禁忌T(-)B(+)：受者血清有针对供者HLA系统II类抗原的抗体----不排除移植骨髓移植/造血干细胞移植在化疗或照射以破坏患者的异常细胞后，把健康人的骨髓细胞(脐带血中的造血干细胞)移植给患者，达到治疗效果。造血干细胞是免疫活性细胞。受者对供者识别(攻击)，产生“移植排斥反应”供者对受者也能识别，“反客为主”，可产生移植物抗宿主病(graft-versus-hostdisease,GVHdisease)。骨髓移植配型要求HLAA、B、C、DR全相同。骨髓移植/造血干细胞移植分类：同基因骨髓移植、同种异基因骨髓移植和自体骨髓移植。间充质干细胞（mesenchymalstemcells,MSCs）：一种多能干细胞，具有多向分化的能力；诱导性多能干细胞（inducedpluripotentstemcells,iPS）：具有和胚胎干细胞一样的三胚层分化能力并能在体外无限增殖。免疫抑制剂的作用环孢菌素A：对T细胞有较好的选择性抑制作用，而对其他的免疫细胞的抑制作用则相对较弱，因此在抗器官移植排斥中取得了很好的疗效；FK-506：选择性地作用于T细胞，但作用比环孢菌素A强很多。FK-506和环孢菌素合用具有明显的协同作用，效果很好。免疫遗传练习名词解释：HLA单倍型、孟买型简述器官移植配型的原则和注意事项。说明由于胎母不相容而引起新生儿溶血症的发病机理。一个女性的ABO血型为O型，她父母的血型分别为A型和B型，她丈夫的血型是A型，现她们有两个AB型的女儿，试从遗传学角度解释该女性的父母和她的两个女儿的基因型。（亲子关系无误）