艾得辛对RA的骨保护作用

艾得辛对RA的骨保护作用先声药业福建抗炎镇痛药事业部林键RA关节内的免疫损伤过程NEnglJMed2011;365:2205-19.YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.2009;5(10):543–548.正常人的骨平衡及RA骨吸收Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)RA滑膜炎破坏了骨内环境的稳定抑制骨破坏治疗RA关键之一Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700–707.RA滑膜炎的破坏与关节修复功能缺失RA骨破坏是滑膜炎导致的成骨细胞分化被阻断，破骨细胞活动增加；同时还与骨关节的修复功能缺失有关。促进成骨细胞分化，恢复骨内环境平衡很重要6艾得辛对RA的骨保护作用抑制破骨细胞，有效骨保护•抑制破骨细胞生成-byH.Murao,etal(2012)对RA的软骨保护•抑制金属蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal(2012)促进成骨细胞分化，促进骨重建•促进Osterix分化来促进成骨细胞分化-byKuriyamaK,etal(2002)全方位的骨保护作用：艾得辛多靶点抑制破骨细胞和骨侵蚀的作用Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)IgratimodIgratimodNFATc18H.Murao研究了艾得辛在体外对破骨细胞生成的影响，并与其他DMARDs进行对比，结果发现：•艾得辛呈剂量依赖性的显著抑制TRACP(一种磷酸酶)的活性，但不影响细胞的增殖，它还降低TRACP阳性的多核细胞的数量•艾得辛抑制了成熟破骨细胞的骨吸收活性•艾得辛通过抑制NFATc1的表达来抑制破骨细胞的生成和骨吸收，与其他DMARD不同，这种抑制并没阻止细胞增殖(来氟米特和MTX都抑制细胞增殖)艾得辛抑制破骨细胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T细胞核因子2012EULAR9•基质金属蛋白酶与RA基质金属蛋白酶促进新生血管形成激活具有潜在活性的蛋白质基质金属蛋白酶(MMPs)，主要由成纤维样滑膜细胞(FLS)分泌的。在类风湿关节炎的关节软骨破坏过程中起到关键的作用。。艾得辛通过抑制MMP-1和MMP-3保护软骨组织促进骨形成参与软骨细胞外基质的降解艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstⅢ期临床试验患者血样MMP的检测提示，艾得辛显著抑制RA患者的MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********艾得辛抑制RA滑膜细胞的侵袭性DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等细胞因子部分通过激活RA成纤维滑膜细胞(FLS)分泌MMPs的生成来破坏关节。研究发现，艾得辛能显著抑制这些相关细胞因子诱导的RA侵袭性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness来氟米特不抑制滑膜细胞MMP的表达AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem2006;17:69–78K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108(2002)17–29.Osx是调控骨形成的核心转录因子，在成骨细胞分化过程中发挥着关键作用。艾得辛促进成骨细胞分化15艾得辛促进成骨细胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的条件下使Osx表达水平(RT-PCR)提高三倍。16艾得辛能显著提高听小骨中的钙含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.影像学结果显示：艾得辛组听小骨新形成的钙含量是对照组的1.7倍几种DMARDs对比在机理上的异同艾得辛来氟米特柳氮磺吡啶MTXT淋巴细胞影响较小抑制T淋巴细胞增殖影响较小促进T淋巴细胞凋亡B淋巴细胞明显抑制，作用强于LEF和MTX抑制，但不明显影响较少无明显抑制成骨细胞促进成骨细胞分化无明显作用无抑制成骨细胞分化破骨细胞抑制破骨细胞生成，不影响细胞增殖抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖基本不抑制抑制破骨细胞生成，影响细胞增殖CIA炎症明显抑制明显抑制明显抑制明显抑制MMP-1MMP-3明显抑制促进MMP-1和MMP-3无报道无报道注：MMP-1、MMP-3是基质金属蛋白酶-1和3，其在类风湿关节炎的骨破坏中发挥关键作用。在胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠模型上，X线平片和CT检测结果显示：艾得辛能显著抑制骨吸收和关节破坏。abcdefgANaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和关节破坏FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6艾得辛抑制炎症和骨髓内水肿FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI检测结果显示：艾得辛能够几乎完全抑制CIA的炎症和骨髓内水肿。总结—艾得辛对RA全方位的骨保护作用•破骨细胞：艾拉莫德通过抑制NFATc1抑制破骨细胞的生成和骨吸收，同时不干预细胞周期。•RA软骨：艾拉莫德独特抑制MMP-1/MMP-3，能够充分保护RA软骨。•成骨细胞：艾拉莫德促进成骨细胞分化，是目前为止发现的唯一具有该作用的DMARD•RA大鼠模型：艾拉莫德明显保护关节炎大鼠的骨组织，能够显著抑制骨吸收和骨髓水肿期待…为获取RA患者的骨保护证据，先声药业通过MRI和SMILE临床研究正在收集艾得辛对RA患者骨保护作用的循证医学证据。Randomization1:1主要终点RAMRIS早期活动性RA(N=200)艾得辛50mg/d（N=100）安慰剂50mg/d(N=100)6个月12个月Double-blindOpenLabel试验设计：MRI临床试验SMILE临床试验Randomization1:1:1主要终点ACR20和SHARP早期活动性RA(N=900)艾得辛50mg/d（N=300）MTX15mg/w（N=300）艾得辛50mg/d+MTX10mg/w(N=300)6个月12个月24个月Double-blindOpenLabel试验设计：感谢聆听