第三章外周神经系统药物

第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs传入神经•外周神经传出神经外周神经系统药物•传入神经局麻药•传出神经(受体)•拟胆碱药抗胆碱药•拟肾上腺素药抗肾上腺素药•组胺—受体:H1、H2、H3拮抗剂§1.拟胆碱药CholinergicDrugs•乙酰胆碱:化学递质–运动（躯体）神经–交感神经节前神经元–全部副交感神经乙酰胆碱的生物合成:在突触前神经细胞内生物合成，贮存在囊泡中HOCOOHNH2SerinedecarboxylaseHONH2CholineN_methyltransferaseHON+CholineacetyltransferaseOON+丝氨酸胆碱乙酰辅酶A乙酰胆碱的释放、代谢:突触前膜突触间隙突触后膜CholineAChAChRAChE_Ser_OH乙酰胆碱的失活:(酯酶水解)OHO+AchE_Ser_OHBOO_Ser_AchE++NOHA+NOHOO_Ser_AchE+NOO+AchE_Ser_OH酶的复能需要几十毫秒胆碱药的分类•胆碱能神经系统药物拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂胆碱酯酶抑制剂胆碱受体分类胆碱受体（与乙酰胆碱结合的受体）M-胆碱受体N-胆碱受体副交感神经节后纤维神经节细胞和支配的效应器细胞膜上骨骼肌细胞膜上毒蕈碱(Muscarine)尼古丁(Nicotine)M样作用N样作用一、胆碱受体激动剂氯贝胆碱(BethanecholChloride)•(±)-氯化N,N,N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙铵•S构型活性＞R构型321NONH2O+.Cl_发现1.乙酰胆碱是神经化学递质，具有十分重要的生理作用.–但在胃、血液中易水解–对M-受体和N-受体均有作用–选择性、稳定性不高，生物利用度低。乙酰胆碱无临床实用价值。•希望得到：性质稳定，较高选择性2.以乙酰胆碱为先导化合物，进行构效关系的研究:（1）季铵基部分:①活性必需②N上甲基取代最好+OON乙酰氧基亚乙基桥季铵基（2）亚乙基桥部分:①两个碳原子“五原子规则”②α-碳甲基取代(N)③β-碳甲基取代(M)Cl-.+NOO氯醋甲胆碱：防止心动过速，非首选（3）乙酰氧基部分:①丙酰基、丁酰基高碳同系物取代时，活性降低。“五原子规则”②乙酰基上氢原子被芳环或较大分子量的基团取代后，则转变为抗胆碱作用③乙酰胆碱易水解，用不易水解的基团取代NONH2O+.Cl-卡巴胆碱：可以口服，且作用强而持久3.氯醋甲胆碱和氯化氨甲酰基胆碱的最佳组合—氯贝胆碱:.Cl-OON+.Cl-ONH2ON+MethacholineChlorideCarbacholHN+OONH2N+OONH2H(S)-Bethanechol(R)-Bethanechol由2.由3.作用及临床用途:•氯贝胆碱为M胆碱受体激动剂•对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性高，对心血管系统几乎无影响，且作用时间延长。•用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。拟胆碱药的构效关系:被乙基或苯基取代活性下降若有甲基取代可阻止胆碱酯酶的作用，延长作用时间，且N样作用大于M样作用氮上以甲基取代为最好，若以氢或大基团如乙基取代则活性降低，若三个乙基则为抗胆碱活性带正电荷的氮是活性必需的，若以As+(CH3)3、S+(CH3)2或Se+(CH3)2代替活性下降若有甲基取代，N样作用大为减弱，M样作用与乙酰胆碱相当以两个碳原子长度为最好ON+O“五原子规则”1.2.2.3.4.5.拟胆碱药的构效关系βα毛果芸香碱(Pilocarpine)*又名：匹鲁卡品，3S,4R*M-R激动剂:汗腺、唾液腺分泌↑瞳孔缩小,眼内压↓*临床用其硝酸盐，用于原发性青光眼。ONNO毒蕈碱(Muscarine)OHON+•3个手性碳•M-R激动剂M-R激动剂开发前景•AD(Alzheimerdisease)阿尔茨海默病•认知障碍疾病•老年性痴呆:大脑胆碱能神经元变性→中枢乙酰胆碱释放减少→M1受体刺激不足→认知减退•选择性中枢拟胆碱药是较有前途的药物之一二.乙酰胆碱酯酶抑制剂:(AChEinhibitors)•抗胆碱酯酶药—间接拟胆碱药•经典:用于重症肌无力和青光眼•非经典:用于抗老年性痴呆CholineAChAChRAChE_Ser_OH溴新斯的明:(NeostigmineBromide)化学名：溴化-N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰基氧基]苯铵3-[[(Dimethylamino)-carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide+.Br_NOON结构特点X=-Br,-CH3SO4.XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分-合成:BrCH3(CH3)2NCOClNaOH(CH3)2SO4ONON+ONONHONHONH2NaON.Br-发现:•Neostigmine来自于对毒扁豆碱的结构简化:NNOOHN毒扁豆碱Physostigmine毒扁豆碱(Physostigmine）•又名：依色林（Iserine)•西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱，是临床上第一个抗胆碱酯酶药。曾用于青光眼的治疗。•因为分子中没有季铵离子，易透过血脑屏障→中枢拟胆碱作用,现急诊用于中枢抗胆碱药中毒的解毒剂.•可能对AD有效NNOONHPhysostigmine的结构改造:•芳香胺代替三环结构,合成更为容易•并引入季铵离子•N,N-二甲基氨基甲酸酯取代N-甲基氨基甲酸酯NNOOHN毒扁豆碱PhysostigmineX=-Br,-CH3SO4.XONON+Neostigmine氨甲酸酯芳环部分季铵碱部分Neostigmine溴吡斯的明和苄吡溴铵NOON+.Br-.Br-NOON+苄吡溴铵BenzpyriniumBromide溴吡斯的明PyridostigmineBromide理化性质1、性状•白色结晶性粉末，无臭，味苦。•极易溶于水,水溶液中性，易溶于乙醇和氯仿，几乎不溶于乙醚2、水解性:•碱性下水解(酯)本品酚钠盐重氮苯磺酸偶氮化合物NaOH.Br-NaOHONN+ONaONNNClSO3HNaOHNNSO3NaNaON红色体内代谢:*口服剂量注射剂量(口服被破坏)(溴新斯的明)(甲硫酸新斯的明)*代谢产物：溴化3-羟基苯基三甲铵酯水解NHO_Br.+乙酰胆碱与酯酶活性部位结合示意图离子结合位点酯结合位点NNHHisOHSerNOO-OOGlu+作用机制:NOHO+AchE_Ser_OHNOO_Ser_AchE++AchE_Ser_OHNOON_Br.+NHO_Br.+C酶的复能需要几分钟临床用途•溴新斯的明为可逆性胆碱酯酶抑制剂。•用于重症肌无力、手术后腹气胀、尿潴留。•大剂量时可引起恶心呕吐腹泻流泪等•可用阿托品对抗苄吡溴铵:(BenzpyriniumBromide)可逆性胆碱酯酶抑制剂NONO+.Br_不可逆的胆碱酯酶抑制剂•酰化酶水解过程非常缓慢•在相当长时间内造成AChE的全部抑制•有机磷毒剂•使体内乙酰胆碱浓度长时间异常增高，引起支气管收缩，继之惊厥，最终导致死亡•多用作杀虫剂和战争毒剂抗老年痴呆药(非经典)•经典的抗胆碱酯酶药:药物本身也是AChE催化反应的底物•非经典的抗胆碱酯酶药:药物对AChE的亲和力比乙酰胆碱更强，药物本身不是AChE催化反应的底物，只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。(可逆性AChE抑制剂)CholineAchAchRAchE_Ser_OH他克林(Tacrine)•氨基吖啶类•对AChE的抑制强度比毒扁豆碱弱，对AD症状有明显改善•1993年美国FDA批准用于治疗AD症的第一个药物NNH2多萘培齐(Donepezil)•对AChE具有高度专一性，对外周神经系统的副作用较轻，无肝毒性。•1997年批准上市的第二个用于治疗AD症的药物•口服1次/日，用药方便NOOO雷沃斯的明(Rivastigmine)•1997年在瑞士上市•第三种用于治疗AD症药物OONN美曲磷脂(Metrifonate)•前药→体内经非酶促反应→活性物质敌敌畏→抑制AChE•口服1次/周(缓释药物)ClPOClClOHOO§2.抗胆碱药AnticholinergicDrugs•抗胆碱药—胆碱受体拮抗剂•用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋造成的病理状态•阻断Acetylcholine与胆碱受体的相互作用按作用部位及对受体亚型的选择1、M胆碱受体拮抗剂2、N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)3、N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)M胆碱受体拮抗剂•可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体:临床用于治疗消化性溃疡散瞳•平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等•抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌•散大瞳孔•加速心律•松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用M胆碱受体拮抗剂按来源分类：(1)茄科生物碱类胆碱受体拮抗剂:阿托品(2)合成M胆碱受体拮抗剂:溴丙胺太林N1胆碱受体拮抗剂(神经节阻断剂)•在交感和副交感神经节选择性拮抗N1胆碱受体:•稳定突触后膜,阻断神经冲动在神经节中的传递•呈现降低血压的作用•临床用于治疗重症高血压N2胆碱受体拮抗剂(神经肌肉阻断剂)•与骨骼肌运动终板膜上的N2受体结合:•阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递•表现为骨骼肌松弛作用•临床上用做麻醉辅助药，与全麻药合用可减少全麻药用量，在较浅的全身麻醉状态下使肌肉松弛，便于手术。N2胆碱受体拮抗剂分类(1)外周肌松药:a.去极化型:氯琥珀胆碱b.非去极化型:右旋氯筒箭毒碱c.去极化和非去极化双重作用：溴己氨胆碱(2)中枢肌松药:氯唑沙宗一.茄科生物碱类M胆碱受体拮抗剂:•阿托品•氢溴酸东莨菪碱•氢溴酸山莨菪碱•丁溴东莨菪碱硫酸阿托品(AtropineSulfate)α-(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]-3-辛醇酯硫酸盐一水合物NOOOH831H2O.H2SO4.2结构特点1、莨菪烷的骨架:•莨菪烷(Tropane):•莨菪醇(托品Tropine):»3α-OH–莨菪醇»3β-OH–伪莨菪醇»三个手性碳原子:C1、C3、C5»内消旋而无旋光性NOHN123456782、莨菪烷的构象:•莨菪烷和莨菪醇都有椅式和船式两种稳定的构象•二者互为平衡•因船式能量稍高于椅式,常写出椅式莨菪醇Tropine(船式)莨菪醇Tropine(椅式)NOHHNOHH3、莨菪酸:•莨菪酸(托品酸,Tropicacid)•即α-羟甲基苯乙酸•天然的莨菪酸为S-(-)-构型NOOOH4、莨菪碱:•S-(-)-莨菪酸与莨菪醇→酯•称为S-(-)-莨菪碱•亦称天仙子胺NOOOH5、外消旋体:•Atropine是莨菪碱的外消旋体:»莨菪酸在分离过程中极易发生消旋化•抗胆碱活性主要来自S-(-)-莨菪碱，但临床使用外消旋体NOOOH阿托品的来源•提取法和全合成法制备•我国主要是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取粗品后，经氯仿回流或冷稀碱处理使之消旋后制得。硫酸阿托品：理化性质1、性状：•无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦•极易溶于水，易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿.2、酸碱性：•水溶液呈中性反应•阿托品碱性较强(叔胺):水溶液可使酚酞呈红色3、稳定性：阿托品水解性(酯):•pH3.5~4.0最稳定,弱酸性、中性时较稳定•碱性时易水解→莨菪醇和消旋莨菪酸•不可与碱性药物(如硼砂)合用•硫酸阿托品水溶液100℃下30min下(灭菌)稳定NOOOH4、特征反应：•①Vitali反应（莨菪酸）本品深紫色H2OHNO3KOH莨菪酸发烟三硝基衍生物暗红色颜色消失KOHKOHC2H5OHHNO3HOOKONO2O2NNKOOHOOHONO2O2NNHOOHOOHONO2O2NNO2HOOHO•②氧化:O本品H2SO4托品酸苯甲醛:苦杏仁气味2O2-H2O+2CO2+H2OOOHOHOOHO•③叔胺:显生物碱显色反应及沉淀反应临床用途*对M1、M2均有阻断解除平滑肌痉挛抑制腺体分泌扩瞳*用于胃肠道、肾、胆绞痛;急性微循环障碍;有机磷中毒;散瞳。*副作用:扩