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第十三章肝功能不全HepaticInsufficiency病理生理学教研室教学要求1.熟悉肝功能不全的概念。2.了解肝功能不全的分类及病因。3.熟悉和了解肝功能不全临床综合征的发生机制。4.掌握和熟悉肝性脑病的病因发病学。5.了解肝性功能性肾衰竭。肝脏的功能(1)物质代谢糖:脂蛋白质水、电解质激素低血糖血浆蛋白醛固酮灭活↓——低钾血症(2)凝血:(3)分泌和排泄:(4)屏障和生物转化合成凝血因子、清除活化了的凝血因子、合成纤溶酶原、抗纤溶酶清除纤溶酶原激活物肝实质细胞和枯否细胞受损代谢、分泌、合成、解毒与免疫障碍黄疸、出血、继发性感染、肾功能障碍、肝性脑病等致肝损伤因素ConceptofHepaticInsufficiency【案例13-1】患者男性,65岁。14年前因上腹部不适感、疼痛及食欲不振而住院治疗。住院检查肝大肋下2.5cm,肝功能正常,经服用“保肝药物’’和对症治疗后好转出院。出院后常有腹胀,上腹部钝痛,病情时轻时重。4年前上述症状加重,出现皮肤、巩膜黄染,进食后上腹部不适感加剧,腹胀明显,并伴有恶心、呕吐,便稀,症状反复持续至今。近半年来,病人进行性消瘦,四肢乏力,面色憔悴,皮肤、巩膜黄染加深,尿少,下肢浮肿,活动不便,鼻和齿龈时有出血,常有便血。1天前因吃牛肉出现恶心、呕吐、神志恍惚,烦躁不安而急诊入院。患者自年轻时大量饮酒,常年不断。既往无疟疾史,亦无血吸虫、疫水接触史。体格检查体温36.5℃,脉搏90/min,呼吸26/min,血压130/90mmHg。患者发育正常,营养差,消瘦,神志恍惚,烦躁不安,皮肤、巩膜黄染,腹壁静脉曲张,面部及前胸有多个蜘蛛痣,腹部膨隆,肝肋下2.5cm,质较硬,边缘钝。脾肋下3cm,腹水征阳性。心肺未发现异常,双下肢凹陷性水肿(++),食道吞钡X线显示食道下段静脉曲张。实验室检查血红蛋白:120g/L,白细胞:4.5X109/L,中性细胞:76%,淋巴细胞:26%。血清胆红素(黄疸指数正常3.5-17.2μmol/L):27μmol/L,丙氨酸氨基转移酶(ALT正常10-40U/L)128U/L,天门冬氨酸氨基转移酶(AST正常10-40U/L)132U/L,单胺氧化酶62单位,血氨:89.08μmol/L,血浆总蛋白:52g/L,白蛋白:27g/L,球蛋白:25g/L。入院后,静脉输入谷氨酸钠、葡萄糖、维生素、肌苷等,限制蛋白质摄入,口服大量抗生素,并用酸性溶液灌肠。经积极抢救后,病人神志逐渐清楚,病情好转,准备出院。次日,患者大便时突觉头晕、虚汗、乏力,站立困难而昏倒在厕所中,被发现时患者面色苍白,血压90/40mmHg,病情好转。第二天清晨,患者再次出现神志恍惚,烦躁不安,尖叫。检查时双手出现扑翼样震颤,大便呈柏油样。继后发生昏迷,血压130/65mmHg,瞳孔中度散大,对光反射减弱,皮肤、巩膜深度黄染,黄疸指数:58μmol/L,丙氨酶氨基转移酶:160U/L,血氨:106.7μmol/L。经各种降氨治疗后,血氨降至61.82μmol/L,但上述症状无明显改善,病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注,经过一周的治疗,症状逐渐减轻,神志渐渐恢复。又经过月余的综合治疗,临床症状基本消失,出院疗养。第一节肝性脑病(hepaticencephalopathy)的概念及临床表现一.肝性脑病的概念急、慢性肝功能衰竭或严重慢性实质性肝脏疾病引起的,以代谢紊乱为基础的精神神经综合征。二.临床表现:一期(前驱期):轻度性格、行为异常(欣快激动或淡漠少言,衣冠不整或随地便溺),可有扑翼样震颤二期(昏迷前期):以意识错乱、睡眠障碍、行为失常为主三期(昏睡期):以昏睡和精神错乱为主四期(昏迷期):神志完全丧失,不能唤醒轻微性格、行为改变睡眠障碍、行为失常扑翼样震颤FlappingTremor(Asterixis)昏睡、精神错乱昏迷肝昏迷(HepaticComa)第二节肝性脑病的原因与分型一.原因肝性脑病的原发病门脉性肝硬化重型病毒性肝炎原发性肝癌严重胆道感染晚期血吸虫病二.分型1.根据病程急缓:肝性脑病急性肝性脑病慢性肝性脑病暴发性肝炎或肝毒性药物门脉性肝硬化或晚期血吸虫病2.根据发病原因、毒性物质进入机体的途径不同:肝性脑病内源性肝性脑病外源性肝性脑病由急性严重肝细胞坏死引起,毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。内源性肝性脑病多由慢性肝脏疾患引起,毒性物质通过分流绕过肝脏,未经解毒即进入体循环。外源性肝性脑病内源性和外源性肝性脑病的区别特征内源性肝性脑病外源性肝性脑病常见病因暴发性病毒性有门-体分流的肝硬化病情缓急多为急性经过慢性复发性毒物是否经过肝脏诱因无明显诱因多数能找到明显诱因血NH3不升高升高预后极差较好毒物入肝不能有效地被清除未经肝脏处理经分流入体循环第三节肝性脑病的发病机制多数肝性脑病病人脑组织没有明显的特异性形态学改变。氨中毒学说假性神经递质学说血浆氨基酸失衡学说Υ-氨基丁酸学说其它神经毒质在肝性脑病中的作用一、氨中毒学说1)肝性脑病发作时,血、脑脊液中NH3↑2)慢性肝病或门体分流病人,高蛋白饮食或口服较多的含氮物后病情加重,而限制蛋白饮食后好转。3)动物实验:给予大量铵盐,可诱发肝脑4)Reye综合症:鸟氨酸循环中必需的某些酶缺乏,既有血NH3升高,又并发昏迷1.证据2.正常人血氨的来源与去路尿素尿素酶氨基酸氧化酶NH3NH4+H+OH-粪NH3鸟AA循环尿素尿素腺苷酸谷氨酰胺75%25%NH3⑴Generation①Intestine②Kidney③Muscle⑵Clearance①UreaCycle②Others氨的去路肝脏尿素的合成肾脏以铵排出转化为谷氨酸、谷氨酰胺3.肝衰时,血氨升高的机理(1)清除不足(2)产NH3增加:腺苷酸NH3谷氨酰胺尿素氨基酸NH3①鸟氨酸循环障碍ATP酶受损②门-体分流使肠内氨不经鸟氨酸循环(1)氨清除不足鸟AA循环尿素NH3NH3OrnithineorUreaCycle精氨酸Arginine瓜氨酸Citrulline鸟氨酸OrnithineUreaNH3NH3+CO2+3ATP肝功能衰竭:酶活性降低;ATP减少;底物缺乏鸟AA循环NH3NH3NH3(2)氨生成过多氨基酸尿素NH3尿素酶氧化酶腺苷酸NH3①肠黏膜淤血、水肿,菌群活跃②合并肾衰弥散至肠道的尿素↑③肌肉产氨↑尿素尿素4.血氨增多引起肝性脑病的机制(1)干扰脑的能量代谢(2)对神经递质的影响:(3)对神经细胞膜的作用丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNADγ-氨基丁酸乙酰胆碱1423葡萄糖①乙酰辅酶A生成减少②消耗α-酮戊二酸③消耗NADH④消耗ATP血氨升高对能量代谢的影响(1)丙酮酸乙酰辅酶A草酰乙酸琥珀酸柠檬酸α-酮戊二酸ATP谷氨酸谷氨酰胺+ATP+NH3+NH3NADHNADγ-氨基丁酸乙酰胆碱1423葡萄糖兴奋性递质↓:ACh和谷氨酸抑制性递质↑:谷氨酰胺和γ-氨基丁酸⑵影响脑神经递质间的平衡(3)氨对神经细胞膜的抑制作用氨干扰神经细胞膜上的Na+、K+-ATP酶的活性;氨与K+有竞争作用,影响K+在神经细胞膜内外的正常分布。案例13-11.该患者因食牛肉而诱发肝性脑病,这是因为高蛋白饮食增加了氨的来源。2.入院后限制蛋白质摄入、口服抗生素以及酸性溶液灌肠使病情好转,是因为减少氨的来源。以上说明肝性脑病与血氨增高有关5.氨中毒学说的不足部分肝昏迷的病人,血氨正常血氨很高的病人不一定出现昏迷有些血氨↑并昏迷的病人,降低血氨后,昏迷并不好转二、假性神经递质学说1970年Parkes首先报道L-多巴治疗肝昏迷获得成功其后,Fischer等对肝昏迷的发生提出了假性神经递质学说假性神经递质学说内容:肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积,使神经突触部位冲动的传递发生障碍,从而引起细胞功能紊乱,最后导致昏迷。1、假性神经递质学说的证据(1)门体分流术大鼠,脑内苯乙醇胺、羟苯乙醇胺↑,NE↓(2)肝性脑病病人,血中和尿中苯乙胺、酪胺↑,且其↑的程度与脑功能紊乱相平行。(3)L-多巴可有效地改善脑病的病情,此是该学说的最具说服力的证例2、正常觉醒的维持网状结构与意识意识的维持是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的结果,其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动,维持其兴奋性,使机体处于醒觉状态。3.假性神经递质概念falseneurotransmitterFNT假性神经递质———苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似,但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素,故称之为FNT。HOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCH2CH2NH2去甲肾上腺素noradrenaline多巴胺dopamine苯乙醇胺phenylethanolamine羟苯乙醇胺octopamine4、假性神经递质的来源及引起脑病的机理正常时肠道中的氨基酸(苯丙氨酸、酪氨酸)——细菌作用——胺(酪胺、苯乙胺)——入肝——代谢清除肝衰时,血胺入脑——在脑羟化酶作用下—苯乙醇胺、羟苯乙醇胺。gutliverbrainNormalmetabolism酪胺苯乙胺TyraminephenylethylamineTyrosinephenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOTyrosinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverfailureTyraminephenylethylanineTyrasinetyraminephenylalaninephenylethylamineLiverFailure肝衰竭Shunting门-体分流Tyraminephenylethylamine↑↑酪胺苯乙胺TyrasinetyraminephenylalaminephenylethylamineLiverfailure肝衰竭Shunting门-体分流Octopaminephenylethanolamine羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶苯丙氨酸酪氨酸苯丙氨酸羟化酶多巴多巴胺去甲肾上腺素苯乙胺苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶β-羟化酶酪胺羟苯乙醇胺芳香族氨基酸脱羧酶β-羟化酶酪氨酸羟化酶多巴脱羧酶多巴胺β-羟化酶正常神经递质及假性神经递质生成途径FNT引起脑病的机制(possiblemechanismleadingtoencephalopathy)FNT↑replacingNNT(取代)Disturbingneurotransmission神经冲动传递受阻Encephalopathy脑病部位?FNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤案例13-1经各种降氨治疗后,血氨降至61.82μmol/L,但上述症状无明显改善,病人仍处于昏迷状态。后改用左旋多巴静脉滴注,经过一周的治疗,症状逐渐减轻,神志渐渐恢复。以上证明肝性脑病除与氨中毒有关外,还与假性神经递质大量形成有关。5、假性神经递质学说的不足(1)肝硬化死亡病人,脑多巴胺和NE并不减少(2)大鼠脑室注入羟苯乙醇胺,虽脑内NE和多巴胺↓,但动物活动无明显变化三、血浆氨基酸失衡学说该学说是假性神经递质学说的补充和发展1.证据对血氨基酸含量分析,发现某些氨基酸含量与脑病的发展平行。如:游离色氨酸/BCAA可反映脑病昏迷程度。2血浆氨基酸失衡特征芳香族氨基酸(AAA)苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸支链氨基酸(BCAA)亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸AAABCAA由正常3~3.5变为0.6~1.23.血浆氨基酸失衡机制正常时BCAA不被肝脏代谢而由肌肉利用;AAA:苯丙氨酸、酪氨酸等由肝灭活肝功能胰岛素灭活↓→血浆胰岛素↑→骨骼肌、脂肪对障碍,BCAA的摄取和分解↑→血
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