设备清洁验证(固体制剂)

GMP管理文件固体制剂设备清洁消毒验证方案广西**药业集团有限公司2011验证方案审批文件名称编制者编制日期编制者编制日期审核者审核日期审核者审核日期批准者批准日期生效日期目录一、概述二、目的三、范围四、验证小组成员及职责五、验证计划与进度安排六、清洁及结果的取样设定1、清洁用溶剂2、清洁方法及取样部位七、残留限度标准的设定八、取样和检测方法1、取样方法2、样品处理3、检测方法ⅰ目测ⅱ理化检验ⅲ活性成份限度标准4、微生物限度5、清洁效果的重现性验证6、清洁有效期的验证九、验证实施十、结论与评价十一、验证报告十二、验证证书十三、附件1、产品批生产记录2、产品质量检验记录一、概述根据GMP要求，为评价该设备清洁规程的效果，需进行清洁再验证。固体车间现生产品种有******、*****、*****，配制****的****稠膏油性、粘性较大，是我公司最难清洁的品种之一，因此我们选择制作****做设备清洁验证的品种。二、验证目的通过外观检查（目测）、理化检验及微生物限度检查等方法来考查清洁后的各设备的清洁效果，验证各设备清洁规程的可操作性，以表明各设备清洁方法能够满足生产工艺的要求，不会对下一批次的产品造成污染或交叉污染。三、验证范围本方案适用于固体车间五酯片生产所用设备的清洁和取样，所用的设备如下：序号设备名称型号生产能力1万能粉碎机30B300kg/h2摇摆式颗粒机YK-160A50～100kg/锅3高效沸腾干燥机GFG-60100～120kg/锅4多向运动混合机HDG-40050～300kg/锅5旋转式压片机ZP35B10～15万/h6高效包衣机BG-150D100～120kg/锅7平板式自动泡罩包装机DPP-250F26次/分钟四、验证小组成员及职责验证小组由相关部门领导、技术骨干或相关人员组成，负责本验证项目验证方案的起草、实施、组织与协调、验证结果与评定以及完成验证报告。表1验证小组成员及其职责姓名职责验证总负责人，负责验证工作的组织和管理，负责验证方案、验证报告及验证证书的审批。负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。负责验证方案的审核，组织实施并完成验证报告。负责协助验证方案的起草，协调验证工作的实施，完成验证报告。负责验证方案的起草与实施，复核验证项目的试验数据，完成验证总结。负责协助验证方案的实施，完成验证项目的检验,并收集和整理数据，。负责验证实施过程中微生物限度的检验和结果报告。五、验证计划和进度安排六．清洁方法及取样部位设定1、清洁用溶剂2、清洁方法及取样部位按设备清洁规程进行清洁，清洁结束后，目视设备，内外应洁净，无可见残留物及污迹。序号文件名称最难清洁部位1《30B万能粉碎机》筛片2《YK-160A摇摆式颗粒机》主轴搅拌浆下方3《GFG-60高效沸腾干燥机》底板筛孔4《HDG-400多向运动混合机》过滤口周围5《ZP35B旋转式压片机》粉盘6《BG-150高效包衣机》浆叶根部7《DPP-250F平板式自动泡罩包装机》上料器七、活性成份限度标准Ld(表面残留物限度)=1.38μg/cm2棉签取样可接受标准（μg/支）：≤Ld（表面残留物限度）×1支棉签的取样面积计划时间进度30B万能粉碎机YK-160A摇摆式颗粒机GFG-60高效沸腾干燥机HDG-400多向运动混合机ZP35B旋转式压片机BG-150高效包衣机DPP-250F平板式自动泡罩包装机清洁剂产品标准饮用水符合国家饮用水GB5749-85《生活饮用水卫生标准》标准纯化水符合中国药典2005版二部纯化水项下标准即：每100cm2直接接触药品的设备表面所含活性成份（五味子酯甲）应≤1.38μg/cm2×100cm2=138μg八、取样和检测方法1、取样方法：五酯片生产后，经按照相关清洁SOP清洁完成后，与经确定之相关设备的最难清洁处用棉签1支，用70%乙醇溶液湿润（若棉签供做微生物限度试验用，则用无菌生理盐水湿润），并将其靠在溶剂瓶上以除去多余的溶剂。将棉签头按在取样表面上，用力使其弯曲，平稳而缓慢地擦拭取样表面。在向前移动的同时将其从一边移动到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面。翻转棉签，让棉签的另一面也进行擦拭。但与前次擦拭移动方向垂直见：棉签擦拭取样示意图。棉签擦拭取样示意图：取样位置：确定之相关设备的最难清洁取样工具：普通棉签（15cm）、锥形瓶（10ml、100ml）。取样面积：100cm2。2、样品处理：擦拭完成后，将棉签放入10ml锥形瓶（若棉签供做微生物限度试验用，则用100ml无菌锥形瓶）中，具塞密封。及时贴上标签，表明取样日期、取样位置号、产品名称与批号，送至化验室检验。3、检测方法3.1在按照设备清洁规程进行清洁后，立即进行目测检视：①设备内表面光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。②用干净湿润棉签擦拭设备各个部位，棉签应无污迹。3.2洗涤擦拭棉签的水的颜色、pH值及电导率的测定：①颜色：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水10ml，置25ml纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水的颜色应基本一致。②pH值：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，照pH值测定法（《中国药典》2010年版二部附录ⅥH）测定，pH值应为6～8且与纯化水pH值基本一致。③电导率：分别取洗涤擦拭棉签及空白棉签后的水适量，测定其电导率，两者应基本一致。3.3活性成份限度标准（参见《清洁验证取样和检验方法学验证报告》）照高效液相色谱法（中国药典2005年版一部附录ⅥD）测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以四氢呋喃-水（35∶65）为流动相；检测波长为254nm。理论塔板数按五味子酯甲计算应不低于2500。对照品溶液的制备取五味子酯甲对照品适量，精密称定，加70%乙醇制成每1ml中含0.03mg的溶液，即得。供试品溶液的制备取1擦拭棉签，置具试管中，精密加入70%乙醇5ml，称定重量，超声处理40分钟，放冷，再称定重量，用70%乙醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，即得。测定法分别精密吸取供试品溶液与对照品溶液各5μl，注入液相色谱仪，测定，即得。4．微生物限度将擦拭后的棉签放入无菌锥形瓶中，密封，移至微生物限度检查室，加入无菌生理盐水100ml，振摇10分钟，经无菌除菌过滤薄膜过滤，用10ml无菌水洗脱，同时以空白棉签做空白对照（排除棉签的微生物的污染），照微生物限度检查法（《中国药典》2005年版二部附录ⅪJ）测定，细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2。5．清洁效果的重现性验证：验证过程重复试验三次。6．有效期的验证：每次清洁干燥后，盖上盖板，在车间每日正常空气净化情况下，连续四天目测及擦拭设备内壁做外观检查、取样检测，且每次擦拭更换不同位置，以保证取样的代表性。九、验证方案的实施取样点：如下表，每个取样点分别取3个棉签擦拭样品，分别进行微生物限度检定和残留量测定取样点明细表：表1设备名称取样点样品编号30B万能粉碎机筛片A1A2A3SL-250A高效湿法混合制粒机主轴搅拌浆下方B1B2B3FL-120沸腾制粒机底板筛孔C1C2C3SYH-1000三维运动混合机过滤口周围D1D2D3GZPK132A高速旋转式压片机粉盘E1E2E3BG-150E高效智能包衣机浆叶根部F1F2F3DPP-250DⅡ自动泡罩包装机上料器G1G2G3三批验证记录表格表2第1批取样记录产品名称五酯片产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称取样面积1A1擦拭法2A2擦拭法3A3擦拭法4B1擦拭法5B2擦拭法6B3擦拭法7C1擦拭法8C2擦拭法9C3擦拭法10D1擦拭法11D2擦拭法12D3擦拭法13E1擦拭法14E2擦拭法15E3擦拭法16F1擦拭法17F2擦拭法18F3擦拭法19G1擦拭法20G2擦拭法21G3擦拭法记录人：日期：复核人：日期：表3第2批取样记录产品名称五酯片产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称取样面积1A1擦拭法2A2擦拭法3A3擦拭法4B1擦拭法5B2擦拭法6B3擦拭法7C1擦拭法8C2擦拭法9C3擦拭法10D1擦拭法11D2擦拭法12D3擦拭法13E1擦拭法14E2擦拭法15E3擦拭法16F1擦拭法17F2擦拭法18F3擦拭法19G1擦拭法20G2擦拭法21G3擦拭法记录人：日期：复核人：日期：表4第3批取样记录产品名称五酯片产品批号生产日期样品序号取样位置取样方法介质名称取样面积1A1擦拭法2A2擦拭法3A3擦拭法4B1擦拭法5B2擦拭法6B3擦拭法7C1擦拭法8C2擦拭法9C3擦拭法10D1擦拭法11D2擦拭法12D3擦拭法13E1擦拭法14E2擦拭法15E3擦拭法16F1擦拭法17F2擦拭法18F3擦拭法19G1擦拭法20G2擦拭法21G3擦拭法记录人：日期：复核人：日期：表5第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致A1A2A3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）A1A2A3电导率应与空白棉签基本一致A1A2A3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2A1A2A3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2A1A2A3表6第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致B1B2B3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）B1B2B3电导率应与空白棉签基本一致B1B2B3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2B1B2B3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2B1B2B3表7第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致C1C2C3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）C1C2C3电导率应与空白棉签基本一致C1C2C3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2C1C2C3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2C1C2C3表8第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致D1D2D3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）D1D2D3电导率应与空白棉签基本一致D1D2D3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2D1D2D3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2D1D2D3表9第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致E1E2E3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）E1E2E3电导率应与空白棉签基本一致E1E2E3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2E1E2E3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2E1E2E3表10第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致F1F2F3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）F1F2F3电导率应与空白棉签基本一致F1F2F3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2F1F2F3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2F1F2F3表11第1批擦拭棉签检测结果记录表检测项目判断标准检测结果空白对照供试品颜色应与空白棉签基本一致G1G2G3pH值应与空白棉签基本一致（pH6.0～8.0）G1G2G3电导率应与空白棉签基本一致G1G2G3活性成份限度含五味子酯甲不得过138μg/100cm2G1G2G3微生物限度细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100CFU/100cm2G1G2G3表12第1批目测检查结果记录表检查部位A1A2A3B1B2B3判断标准目测干净、无可见污物、无前批生产遗留物。光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。光洁、干净、无可见污物、无前批生产遗留物。干净、无可见污物、无前批生产遗留物。干净、无可见